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Progreso en la orientación de las vías metabólicas en el cáncer
Hasta la fecha, dos vías metabólicas principales han atraído la mayor parte de la atención en la investigación del cáncer: metabolismo de la glucosa a través de la glucólisis y de la glutamina a través del ciclo de Krebs (TCA). La glucosa ha sido un foco importante porque es absorbida ávidamente por muchos tumores, evidenciado por el uso de glucosa como marcador en exploraciones de tomografía por emisión de positrones (TEP). Sin embargo, los investigadores todavía no entienden completamente el papel de cualquiera de las vías en la patogénesis del cáncer.
» La idea de que la glucosa proporciona bloques de construcción para la biosíntesis en el cáncer ha existido durante mucho tiempo. Aunque podemos rastrear a dónde van las moléculas de carbono de glucosa, no entendemos completamente la importancia de la redistribución de ese carbono en diferentes vías metabólicas», explica Anastasiou. Además de tratar de comprender lo que la glucosa y la vía glucolítica hacen en el cáncer, los investigadores ahora también están explorando cómo interferir con otras vías metabólicas, como el metabolismo de los aminoácidos, para prevenir el desarrollo o la diseminación del cancero2,3 y se centra un nuevo enfoque en el papel de otros procesos como la biosíntesis de lípidos y nucleótidos.Tal vez si algo pudiera usarse como el ejemplo del potencial de apuntar al metabolismo para la terapia del cáncer, sería la enzima isocitrato deshidrogenasa (IDH) que está mutada en una proporción de gliomas y glioblastomas, reflexiona Anastasiou. «Descubrir el papel de la HID mutada fue un gran avance porque solidificó la idea de que los cambios metabólicos no son solo un espectador, sino que también pueden impulsar el desarrollo del cáncer por derecho propio. Es importante destacar que, con los procesos metabólicos del cáncer omnipresentes en el cuerpo, es un gran desafío identificar marcadores que indiquen que un paciente es probable que sea receptivo a los antimetabolitos», explica, «pero con las mutaciones de IDH, este problema se resolvió por adelantado porque es posible probar mutaciones de la enzima y automáticamente tenemos un biomarcador para aplicar estos medicamentos dirigidos a IDH. Pero este será un gran desafío para abordar otros procesos metabólicos: ¿cómo se combinan realmente los tratamientos metabólicos con biomarcadores o ensayos de fácil acceso?»
Tecnologías para estudiar el metabolismo del cáncer
Afortunadamente, las nuevas tecnologías permiten caracterizar el metabolismo con un detalle sin precedentes y podrían proporcionar opciones no invasivas para detectar biomarcadores metabólicos. En el Cancer Research UK Beatson Institute en Glasgow, David Lewis, PhD, Líder de Grupo del Laboratorio de Imágenes Moleculares, está desarrollando técnicas avanzadas de imágenes PET para estudiar una amplia gama de metabolitos in vivo. «Cuando nos fijamos en el área del metabolismo del cáncer, es mucho más que glucosa, hay una oportunidad real para aplicar la capacidad técnica que tenemos con las imágenes por PET a otros tipos de metabolitos.»Uno de los desarrollos más emocionantes en el campo de Lewis durante el último año ha sido la llegada de los escáneres PET de cuerpo entero, que ahora han sido aprobados por la FDA y producen imágenes increíbles de procesos metabólicos dinámicos en todo el cuerpo. «Para investigar los vínculos entre el tumor y su huésped, esto será fundamental, ya que no será posible realizar una biopsia de todos los tejidos del cuerpo», explica Lewis. «Con las imágenes por PET de todo el cuerpo, podemos visualizar simultáneamente el metabolismo del tumor y del huésped actuando al unísono, por lo que podría ser una forma muy importante de descubrir terapias para el cáncer y el huésped y, en última instancia, monitorear su efectividad.»
El escáner de imágenes médicas en 3D combina la tomografía por emisión de positrones (PET) y la tomografía computarizada de rayos X (TC) para rastrear medicamentos y sustancias especialmente marcados a medida que se mueven por el cuerpo.
Una de las principales ventajas, dice, es que la PET es una tecnología no destructiva: «No tenemos que tomar un trozo de tejido y descomponerlo, podemos verlo en su ubicación natural. Y debido a que estamos viendo la radiactividad, que es un proceso altamente energético, la tecnología es muy sensible, llegando a concentraciones picomolares de metabolitos. Esto significa que no perturbamos el sistema mientras lo visualizamos. Otros métodos pueden ser más bien como un experimento de desafío, en el que se observa lo que el tumor hace con una «carga» de sustrato metabólico, mientras que con la PET podemos ver lo que el tejido está haciendo de forma nativa.»Lewis quiere usar PET para comprender la heterogeneidad metabólica de los tumores y cómo cambia con el tiempo. «Tenemos buenos modelos y nos hemos centrado en el cáncer de pulmón porque es una enfermedad muy heterogénea. Además de usar fluorodesoxiglucosa, que se usa en PET de diagnóstico, hemos estado usando otra molécula llamada acetato de 11C, que es un sustrato para varias vías metabólicas desde la oxidación mitocondrial hasta la síntesis de lípidos de novo, por lo que nos ha permitido separar algunos de esos procesos espacialmente en los modelos tumorales y hemos visto una diferencia real en la absorción de nutrientes.»Una aplicación de esta investigación sería identificar regiones metabólicamente ricas o repletas de tumores que puedan ayudar a adaptar el tratamiento. Esto se hace en un grado limitado con la radioterapia, donde las regiones hipóxicas se «pintan» en los escaneos antes de la radioterapia de intensidad modulada. Pero eso es solo el comienzo, dice Lewis: «Si podemos entender cuáles son los mecanismos moleculares dentro de las diferentes regiones heterogéneas, podemos emparejar esas subregiones con quizás la resistencia a la radioterapia, o usar la información para combinar racionalmente los tratamientos.»Uno de los desafíos de guiarnos por fenotipos metabólicos, o usar medicamentos dirigidos al metabolismo, es que no sabemos cuán plásticos son estos procesos. «Inevitablemente, habrá cierta resistencia a los tratamientos metabólicos a medida que los tumores evolucionen con el tiempo, pero debido a que podemos realizar imágenes metabólicas seriadas no invasivas después de comenzar el tratamiento, podemos monitorear esto y adaptar la terapia en consecuencia.»En última instancia, la esperanza es construir una tubería de diagnóstico y terapéutica integrada donde esto se pueda hacer al unísono.
¿Dónde sigue el metabolismo del cáncer?
Aunque el concepto de atacar el metabolismo celular en el cáncer no es nuevo, hay un renovado apetito por comprender sus complejidades y explotarlas a través de múltiples estrategias terapéuticas diagnósticas. Lo que se necesita ahora, dice Anastasiou, es mirar el problema a través de una lente diferente: «Está claro cuando hablas con personas en este campo que las cosas son más complicadas de lo que parecen. Con el advenimiento de nuevas y emocionantes tecnologías, estamos mejor preparados para encontrar formas racionales de entender y explotar esta complejidad. Para mí, la pregunta más importante es cómo el metabolismo del tumor y el metabolismo del huésped interactúan entre sí; ¿qué es causa y efecto, y cuáles son las señales que permiten esta comunicación? Mi esperanza es que si interferimos con este fenómeno, podamos curar a las personas de sus tumores, pero incluso si no podemos, creo que encontraremos formas de mejorar su calidad de vida.»
1. Warburg, O, et al. üeber den Stoffwechsel der Tumoren. Biochem Z. 1924; 152: 319-344
2. Maddocks, ODK, et al. La inanición de serina induce estrés y remodelación metabólica dependiente de p53 en las células cancerosas. Nature 2013; 493: 542-546
3. Knott, SRV, et al. La biodisponibilidad de la asparagina rige la metástasis en un modelo de cáncer de mama. Naturaleza 2018; 554: 378-381
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