Incidencia, estrategias de manejo e impacto
La incidencia de NF puede ser de hasta 50% en tumores sólidos y≥80% en neoplasias hematológicas malignas . A nivel mundial, las tasas de mortalidad asociadas con la FN entre los pacientes con cáncer son extremadamente altas, desde 10 a 21% . Quimioterapia-neutropenia inducida es la principal causa de infección-complicaciones relacionadas en pacientes con cáncer, incluyendo infecciones fúngicas, sepsis resultante de bacterias severas,neumonía y otras infecciones del tracto respiratorio, enfermedad cerebrovascular y trastornos del hígado y los riñones .A nivel mundial, las tasas de mortalidad asociadas a la FN entre los pacientes con cáncer son extremadamente altas, oscilando entre el 10 y el 21% . El riesgo de muerte aumenta aún más debido a la presencia de comorbilidades en los pacientes, lo que supone un riesgo adicional, que incluye características específicas del paciente como la edad, el tipo de neoplasia maligna, el régimen de tratamiento, el estado funcional, el estado de salud y nutricional y las complicaciones infecciosas (Figura 2) .
Figura 2: Representación esquemática de la neutropenia de inicio y sus complicaciones.
En el manejo actual, si la NIC se presenta en los primeros ciclos de quimioterapia, resulta en una reducción significativa de la dosis y un retraso en la administración de los ciclos posteriores, comprometiendo la eficacia del tratamiento y la supervivencia sin enfermedad/general en pacientes tratados con intención curativa . El aumento de edad se relaciona con un mayor riesgo de cáncer. Además, la edad también conduce a una reducción de la reserva de médula ósea y al compromiso de las funciones pulmonar, renal y hepática,lo que aumenta aún más el riesgo de complicaciones inducidas por quimioterapia. Otras variables que contribuyen a un mayor riesgo de desarrollar neutropenia incluyen el régimen de tratamiento, el fármaco de quimioterapia o la combinación de fármacos y la toxicidad asociada (Figura 2) .
La NIC cuando se acompaña de fiebre debe tratarse inmediatamente, ya que el cuerpo ya no puede defenderse de una infección activa en curso, que puede provocar infección sistémica ypsis . Se requiere que los pacientes ingresen en el hospital para una evaluación adicional y se debe iniciar un tratamiento con antibióticos de amplio espectro a las pocas horas de desarrollar fiebre. El paciente es monitorizado en el hospital hasta que se recuperen completamente los recuentos de neutrófilos. Pueden recibir inyecciones terapéuticas de factores de crecimiento mieloides (por ejemplo, factor estimulante de colonias de granulocitos (G CS CSF)) para aumentar la producción de neutrófilos . Duración de la hospitalización varías de unos pocos días a semanas, dependiendo de la duración y profundidad de la neutropenia . Los pacientes con NF pueden ser dados de alta del hospital cuando su recuento de neutrófilos es superior a 0, 5X109/tierra no se ha encontrado evidencia de infección. En muchos pacientes, especialmente los mayores de 60 años, y en pacientes con neoplasias malignas hematológicas, la recuperación de los neutrófilos es muy lenta, lo que hace necesaria una hospitalización prolongada y múltiples transfusiones de sangre .
Además, los pacientes que sufren de neutropenia febril tal vez reciban G CS CSF profiláctico durante los ciclos de quimioterapia siguiente y subsecuente. El líquido cefalorraquídeo profiláctico puede reducir significativamente la profundidad y la duración del nadir neutropénico . El peg-filgrastim de larga duración tiene varias ventajas, incluida la conveniencia de la administración al paciente, la mejora del cumplimiento y la mayor potencia . En múltiples ensayos controlados aleatorizados (ECA)se demostró la seguridad y eficacia del uso de LCR en pacientes ingresados en el hospital con FN después de la quimioterapia para el cáncer. Sin embargo, una revisión reciente de pacientes con FN que recibieron G CS CSF además de antibióticos no mostró un efecto significativo en la mortalidad general . Aunque la duración y la profundidad de la neutropenia parecieron reducirse en los participantes que recibieron G CS CSF y antibióticos en comparación con los pacientes que recibieron antibióticos solos,G.CSF no redujo significativamente el riesgo de infecciones y complicaciones relacionadas que ocurrieron durante el episodio neutropénico. El riesgo de infecciones sistémicas y sepsis aumenta en proporción directa a la gravedad y duración de la neutropenia . Otro estudio reveló que, aunque los factores de crecimiento mieloide, como el LCR G, reducen la duración y la profundidad de la neutropenia (Figura 3), no reducen la infección y la morbilidad y mortalidad asociadas.
Figura 3: La duración y profundidad del nadir neutropénico depende del tratamiento, la dosis, la vía de tratamiento y el estado del paciente. La recuperación del RAN depende del régimen y del estado del paciente. El G-CSF reduce la duración y la intensidad del nadir de neutrófilos.
El sistema de puntuación del índice de riesgo de la Multinacional Association of Supportive Care of Cancer(MASCC) se diseñó para identificar a los pacientes de cáncer con riesgo alto de NIC . La herramienta consta de 8 factores que se pueden evaluar fácilmente al ingresar con FN.Los pacientes con una puntuación mayor de 21 se consideran de bajo riesgo, y los pacientes con puntuaciones más bajas se consideran de mayor riesgo y necesitan un tratamiento más intensivo. Los predictores de pronóstico deficientes incluyen edad mayor de 60 años, síntomas moderados con neutropenia febril,hipotensión, deshidratación, estado de paciente hospitalizado e infección fungal previa . El Índice de Riesgo de MASCC puede identificar pacientes con bajo riesgo de complicaciones y que podría usarse para seleccionar pacientes para un seguimiento adicional y administrar terapias rentables.El sistema de Puntuación del Índice de Riesgo de MASCC se muestra en (Tabla 1). Esta herramienta fue aprobada en 2002 por la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América y también ha sido adoptada por la Sociedad Europea de Oncología Médica . El sistema de puntuación de riesgo de MASCC es extremadamente útil, ya que permite a los proveedores de atención médica determinar el riesgo de un paciente para desarrollar complicaciones médicas a causa de NIC e infecciones.El plan de tratamiento de un paciente se puede determinar en función de su categoría de riesgo. Es importante saber si se espera que un paciente supere el alto riesgo de desarrollar FN o si tiene antecedentes de FN, a fin de tomar las medidas profilácticas adecuadas . El plan de tratamiento detallado y el manejo clínico de la NIC se describen en .
Tabla 1: Índice de riesgo y ponderaciones de CCM.
La carga de neutropenia febril se refiere al estado clínico general bajo la influencia del episodio neutropénico. Puntuación sin symptom síntoma leve 5 5, síntoma moderado 3 3, síntoma grave 0 0, moribundo.0.
La puntuación máxima posible es de 26. Una puntuación de > 21 se considera de bajo riesgo y una puntuación de
La Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC, por sus siglas en inglés) recomienda el uso profiláctico de rutina de G CS CSF en aquellos que reciben un régimen con una puntuación de riesgo de FN de más de 20% para mantener una intensidad de dosis de quimioterapia efectiva (Figura 4). Para los pacientes con una puntuación de riesgo de 10 a 20%, es necesario realizar una evaluación individual para decidir la administración de G CS CSF. Esta categoría intermedia representa el 52,5% de los pacientes de cáncer y existe una variabilidad significativa en el tratamiento recibido . Muchos pacientes que pertenecen a esta categoría a menudo experimentan FN durante su primer ciclo de quimioterapia. Luego se clasifican como de alto riesgo y se les administra LCR en ciclos posteriores. Por lo tanto, se necesita más investigación en los regímenes intermedios para identificar a los pacientes con riesgo de FN. El EORTC no recomienda el uso de G CS CSF cuando el riesgo es inferior al 10% (figura 5). Sin embargo, en pacientes en los que se cree que una dosis intensa de un régimen quimioterapéutico es beneficioso, el G CS CSF profiláctico se considera necesario para tener un beneficio de supervivencia. G CS CSF también se aconseja cuando la quimioterapia intensa de dosis se considera esencial para un tratamiento eficaz contra el cáncer . Por lo tanto, la detección y el diagnóstico oportunos de las CINC también permitirían administrar profilaxis adecuada y oportuna de G CS CSF.
Figura 4: Modelos de riesgo y manejo de la neutropenia (EORTC).
La mortalidad y las comorbilidades asociadas a la NF requieren hospitalización inmediata y tratamiento con agentes antimicrobianos . Un estudio reciente que evaluaba el uso de recursos y el coste de la hospitalización de NF, dentro del sistema sanitario irlandés, encontró que el coste medio por episodio de NF fue de 8915 ± 718 euros . Un estudio llevado a cabo por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC, por sus siglas en inglés), reveló que en 2012 había 108.419 pacientes con cáncer (91.560 adultos y 16.859 niños) ingresados en el hospital con NIC a un costo total de 2.700 millones de dólares . La duración media de la estancia para adultos y niños fue de 9,6 y 8,5 días, respectivamente, con un coste hospitalario medio de 24.770 y 26.000 dólares por estancia . Además, FN compromete con frecuencia el tratamiento quimioterapéutico al requerir una reducción de dosis y / o un retraso de los ciclos de tratamiento, lo que afecta al resultado del tratamiento . Por lo tanto, el manejo de la NIC sigue siendo una necesidad clínica aún insatisfecha en la administración de quimioterapia para el cáncer.
Una encuesta realizada por el National Confidential Enquiry intoPatient Outcome and Death (NCEPOD) en 2008, titulada » SystemicAnti Cancer Therapy: for better or for Worse?»al revisar la atención recibida por los pacientes que fallecieron dentro de los 30 días posteriores a la administración de la quimioterapia, se identificaron varias deficiencias graves en el manejo de la NIC en la práctica existente . Se detectaron deficiencias graves en la educación y la concienciación sobre los riesgos de la NF tanto en el paciente como en el profesional de la salud. Tampoco se disponía de protocolos claros para la evaluación, el tratamiento y el ingreso hospitalario de los pacientes, ni se aplicaban adecuadamente. El NCEPOD recomendó que las estrategias eficaces para diagnosticar y controlar la neurotropenia febril deberían ser componentes esenciales de todos los servicios de atención del cáncer. Un informe reciente sobre la carga económica proyectada y la pérdida de productividad asociada a las mortalidades relacionadas con el cáncer calculó aproximadamente 233.000 muertes proyectadas de todos los cánceres invasivos que ocurrieron en Irlanda entre 2011 y 2030 . Esto se traducirá en una pérdida de productividad valorada en 73 000 millones de euros . Estas pérdidas representan aproximadamente el 1,4% del PIB anual de Irlanda. Una reducción anual del 1% en la mortalidad reduce las pérdidas de productividad debidas a todos los cánceres invasivos en €8,5 mil millones en 20 años . Aunque el artículo no discutió específicamente la carga impuesta por las CINC, sin embargo, el impacto potencial de aproximadamente un 20% de muertes relacionadas con el cáncer que ocurren debido a la NIC es obvio. Un estudio reciente evaluó y estimóel costo y la carga de hospitalización con NF dentro de su sistema de salud y encontró que el costo promedio por episodio de NF fue de €8915 ± 718 . De ellos, el mayor coste fue la estancia hospitalaria de 6.851 ± 549€, y los costes adicionales incluyen antibióticos 760 ± 156 €pruebas de laboratorio 538 ± 47 €y transfusiones de sangre 525 ± 189€.El estudio no incluye el costo de G-CSF a los pacientes. La duración media de la estancia fue de 7,3 ± 0,5 días. En este estudio se notificaron 42 admisiones hospitalarias relacionadas con la FN en el Hospital Universitario de Dublín durante un año (agosto de 2008 a julio de 2009) . Esto describe claramente la incidencia y el impacto de la FN y la carga significativa sobre el sistema de salud. Por lo tanto, existe una necesidad clínica inmediata y urgente de detección rápida de neutropenia y prevención de sepsis para mejorar la supervivencia de los pacientes y el desenlace del tratamiento del cáncer.
Figura 5: Monitorización del recuento absoluto de neutrófilos (RAN) para un diagnóstico oportuno y un mejor manejo de la NIC. 1,2,3 indica los posibles puntos de intervención en los que la monitorización del RAN puede ser ventajosa en el manejo del paciente. Monitoreo de RAN para llevar a la detección y prevención de NIC a tiempo, evitando la hospitalización y la interrupción del tratamiento. El monitoreo del CNA también podría ayudar a identificar a los pacientes que podrían beneficiarse de la administración de G-CSF. El RAN también puede ayudar a determinar la dosis y la hora de la próxima quimioterapia administrada.
