Resumen
El uso de inhibidores de la caspasa ha revelado la existencia de programas alternativos de muerte celular de respaldo para la apoptosis. El inhibidor de caspasa de amplio espectro zVAD-fmk modula los tres tipos principales de muerte celular. La adición de zVAD-fmk bloquea la muerte celular apoptótica, sensibiliza a las células a la muerte celular necrótica e induce la muerte celular autofágica. Varios estudios han demostrado un papel crucial para la quinasa RIP1 y el complejo translocador de nucleótidos de adenosina (ANT)–ciclofilina D (CypD) en la muerte celular necrótica. El mecanismo subyacente de la sensibilización mediada por zVAD-fmk a la muerte celular necrótica implica la inhibición de la proteólisis de RIP1 mediada por caspasa–8 y la alteración de la interacción HORMIGA-CypD. RIP1 también está involucrado en la muerte celular autofágica. Los inhibidores de la caspasa y los estudios de derribo han revelado papeles negativos de la catalasa y la caspasa-8 en la muerte celular autofágica. El papel positivo de RIP1 y el papel negativo de caspasa-8 en la muerte celular necrótica y autofágica sugieren que las vías de estos dos tipos de muerte celular están interconectadas. La muerte celular necrótica representa una respuesta celular rápida que involucra la producción de especies reactivas de oxígeno mitocondriales (ROS), la disminución de la concentración de trifosfato de adenosina y otros insultos celulares, mientras que la muerte celular autofágica comienza primero como un intento de supervivencia al limpiar las mitocondrias dañadas por ROS. Sin embargo, cuando este proceso ocurre en exceso, la autofagia en sí misma se vuelve citotóxica y eventualmente conduce a la muerte celular autofágica. Una mejor comprensión de los mecanismos moleculares de estas vías alternativas de muerte celular puede proporcionar herramientas terapéuticas para combatir la muerte celular asociada con enfermedades neurodegenerativas, patologías de isquemia-reperfusión y enfermedades infecciosas, y también puede facilitar el desarrollo de estrategias citotóxicas alternativas en el tratamiento del cáncer.
