El vasoespasmo cerebral tras hemorragia subaracnoidea (HAS) es la principal causa de morbilidad y mortalidad potencialmente tratable en pacientes que experimentan la ruptura de un aneurisma intracraneal.1,2 Un predictor significativo de desenlace en pacientes con HAS aneurismática, el vasoespasmo cerebral está radiográficamente presente en hasta el 70% de los pacientes y es clínicamente evidente en el 20-30%.1,3 Anualmente, entre siete y 20 personas por cada 100,000 experimentarán una ruptura de aneurisma intracraneal.4-6 El cincuenta por ciento de estos pacientes finalmente morirán, mientras que el 15% quedará gravemente discapacitado. Solo de un quinto a un tercio de los pacientes que experimentan una ruptura de aneurisma intracraneal tendrán una recuperación moderada o buena.7,8 En gran parte, este mal pronóstico se debe a la muerte y discapacidad significativas asociadas con el vasoespasmo. Aproximadamente el 50% de los pacientes con vasoespasmo sintomático desarrollarán infartos, y el 15-20% desarrollarán un ictus incapacitante o morirán de isquemia.9,10
A pesar de la importancia clínica del vasoespasmo cerebral y de los extensos esfuerzos de investigación dedicados a dilucidar su patogénesis y terapia, el vasoespasmo sigue siendo un problema clínico incompleto. Aunque se ha avanzado en el diagnóstico y tratamiento de la HAS, el pronóstico general de los pacientes con aneurismas intracraneales rotos sigue siendo pobre. Este artículo revisará las estrategias actuales para el manejo del vasoespasmo cerebral.

Tratamiento del vasoespasmo cerebral

Se han desarrollado varias teorías prometedoras a partir de los intensos esfuerzos de investigación dirigidos al vasoespasmo cerebral después de la HAS. Sin embargo, hasta ahora ninguna teoría individual ha sido capaz de explicar completamente su patogénesis, que es compleja y probablemente multifactorial; por lo tanto, las terapias dirigidas al tratamiento del vasoespasmo cerebral varían ampliamente tanto en el objetivo previsto como en el efecto. Estas terapias se pueden clasificar en cuatro grupos según el mecanismo por el que están diseñadas para reducir el vasoespasmo, aunque no se ha encontrado que ningún tratamiento sea universalmente eficaz. Estos grupos incluyen terapias que previenen el estrechamiento arterial, invierten el estrechamiento arterial, mejoran la perfusión cerebral y protegen contra la isquemia cerebral y la rescatan (ver Tabla 1). Si bien estos grupos no son mutuamente excluyentes, y las opciones de tratamiento pueden afectar potencialmente el vasoespasmo a través de una variedad de formas, subrayan las diversas formas en que se puede abordar el tratamiento del vasoespasmo cerebral. Para tratar el vasoespasmo de forma agresiva, primero se debe tratar el aneurisma roto en sí, idealmente dentro de los dos primeros días después de la ruptura del aneurisma.4 Una vez asegurado el aneurisma, el médico que lo trata dispone del arsenal completo para el tratamiento del vasoespasmo.

Extracción de Coágulos de sangre

Se ha demostrado que el vasoespasmo cerebral surge de la presencia de coágulos, específicamente glóbulos rojos (glóbulos rojos),11 dentro del espacio subaracnoideo. Existe una relación dependiente del volumen entre la carga de coágulos y el riesgo subsiguiente de vasoespasmo.12-15 Aunque siguen existiendo opiniones contradictorias con respecto a los componentes exactos del coágulo que incitan al vasoespasmo cerebral, está claro que la presencia del coágulo está relacionada con un mayor riesgo de vasoespasmo.Sabiendo que la presencia de coágulos de sangre puede provocar vasoespasmo cerebral, se deduce que la reducción de esta carga de coágulos puede ser un tratamiento eficaz para su prevención. La reducción del coágulo de sangre asociado a la HAS, ya sea con la extracción directa durante la cirugía o con la administración del activador del plasminógeno tisular (tPA) infundido con catéter en cisternas subaracnoideas, se ha descrito anteriormente en la literatura.16-19 Indlay y colaboraciones19 llevaron a cabo el único ensayo aleatorizado en el que se analizó la terapia recombinante intraoperatoria (r-tPA), con su inyección en las cisternas subaracnoideas basales tras el tratamiento quirúrgico de aneurismas intracraneales rotos. Encontraron que varios grupos tendían a grados menores de vasoespasmo cuando se administraba r-tPA; sin embargo, la única mejoría estadísticamente significativa se observó cuando se administraba en el entorno de coágulos subaracnoideos gruesos. Un metanálisis posterior estudió un total de 652 pacientes tratados con trombolíticos intracisternales.16 Este estudio concluyó que, a pesar de la falta de ensayos prospectivos aleatorizados y de gran envergadura, la terapia trombolítica proporcionó un efecto beneficioso estadísticamente significativo. Su análisis no encontró diferencia entre los que recibieron inyecciones intraoperatorias y los que recibieron tratamientos postoperatorios. Sin embargo, la escasez de estudios prospectivos aleatorizados bien diseñados significa que no hay datos consistentes que respalden esta práctica rutinaria.

Bloqueo de la contracción de las células musculares lisas

Las terapias dirigidas a bloquear la contracción de las células musculares lisas asociadas con el vasoespasmo cerebral han demostrado ser prometedoras. El bloqueador de canales de calcio nimodipina ahora se usa ampliamente para pacientes que experimentan la ruptura de un aneurisma intracraneal. Esto se debe en gran medida a los ensayos clínicos que muestran que el uso de nimodipina durante un período de 21 días después de la ruptura aneurismática mejoró el resultado en pacientes con HAS.20,21 Aunque inicialmente se pensó que prevenía el vasoespasmo, la nimodipina no parece disminuir la incidencia de vasoespasmo angiográfico; más bien, sus efectos beneficiosos se pueden atribuir a efectos sobre la microcirculación o a través de la neuroprotección.Por otro lado, se ha demostrado que otro bloqueador de los canales de calcio, el nicardipino, disminuye la incidencia de vasoespasmo cerebral sintomático y angiográfico.22,23 Sin embargo, a diferencia de la nimodipina, no se ha demostrado que mejore el resultado, un hallazgo que puede explicarse en parte por el hecho de no tener en cuenta el uso de la terapia de rescate. Tanto el nicardipino intrarterial como el intraventricular han mostrado una promesa terapéutica temprana; sin embargo, se requiere una investigación adicional.24,25
El magnesio también se ha investigado en el contexto de la HAS, aunque con resultados mixtos. En 2005, van den Bergh y sus colaboradores26 informaron de los resultados de su ensayo aleatorizado y controlado en el que se examinó el sulfato de magnesio intravenoso en la HAS aneurismática. Observaron una reducción del 34% en la isquemia cerebral retardada y una reducción del mal desenlace a los tres meses en un 23%.26 Veyna y otros se encontró que la terapia con magnesio no redujo las tasas de vasoespasmo; sin embargo, sí observaron tendencias a mejorar los resultados.27 Estudios de primates también han encontrado que el magnesio no previno el vasoespasmo.28 En resumen, a pesar de la falta de pruebas definitivas que respalden su uso, muchos centros abogan por mantener altos niveles de magnesio en pacientes con ruptura aneurismática debido al beneficio potencial con un bajo riesgo de efectos adversos.Otros medicamentos que inhiben la contracción del músculo liso vascular, como los inhibidores de la rho-cinasa, se han estudiado en el vasoespasmo cerebral. Fasudil es uno de esos fármacos que puede disminuir el vasoespasmo angiográfico y la hipodensibilidad de la tomografía computarizada (TC), así como disminuir el vasoespasmo sintomático y los malos resultados.29,30 Este medicamento ha sido aprobado para su uso en Japón, pero no ha sido ampliamente investigado ni implementado en otros lugares.

Estatinas

Las estatinas son otro componente de la terapia médica para el vasoespasmo cerebral que ha ganado prevalencia en el contexto de la HAS. Los estudios que examinaron las estatinas han mostrado efectos variables en el entorno de la HAS, incluida una disminución de la incidencia de vasoespasmo, una reducción de la duración del vasoespasmo grave y una disminución de la tasa de mortalidad de los pacientes con HAS.31-33 Se cree que estos efectos beneficiosos son secundarios a influencias independientes del colesterol pleiotrópico, incluida la regulación a la baja de los procesos inflamatorios y la regulación al alza de la producción de óxido nítrico (NO) a través de la expresión de óxido nítrico sintasa (ENOS) endotelial preservada.En 2005, Lynch y sus colaboraciones32 estudiaron los efectos de la simvastatina en pacientes con ruptura aneurismática y encontraron que 80 mg por día atenuaban el vasoespasmo radiográfico y retrasaban el déficit neurológico isquémico. En un ensayo de fase II aleatorizado, controlado con placebo que examinó la administración de pravastatina en pacientes con HAS, Tseng y sus colaboraciones31 observaron una reducción del vasoespasmo cerebral y una disminución de los déficits neurológicos isquémicos retardados. Su estudio mostró que la administración de estatinas era el único predictor independiente de mejoría en el desenlace en el momento del alta hospitalaria. Recientemente, un estudio retrospectivo de cohortes realizado en nuestra institución analizó esta práctica y encontró que la adición de estatinas a la atención estándar posterior a la HAS no redujo el desarrollo de vasoespasmo cerebral ni mejoró los resultados.34 Sin embargo, se necesitan más ensayos controlados aleatorios para dilucidar mejor su uso.

Inhibición de la endotelina-1

La endotelina-1 (ET-1) es otro contribuyente potencial al vasoespasmo inducido por HAS. El ET-1 es un potente vasoconstrictor y es producido principalmente por las células endoteliales en respuesta a la isquemia, aunque también puede ser producido por neuronas, astrocitos y leucocitos activados.35-37 Los efectos del ET-1 están mediados por dos subtipos de receptores, ETA y ETB, que activan una proteína G y un segundo sistema mensajero. Localizados predominantemente en células musculares lisas, los receptores ETA median la vasoconstricción y la proliferación y parecen ser críticos en el desarrollo de vasoespasmo cerebral.35 Contribuyendo a la implicación de la ET-1 en el vasoespasmo cerebral es el hallazgo de que los niveles de ET-1 están elevados en el plasma y en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes con HAS, con niveles elevados de ET-1 correlacionados con la persistencia del vasoespasmo cerebral.38-40 Por el contrario, se ha observado una disminución de los niveles de ET-1 en ausencia de vasoespasmo cerebral.39
Los esfuerzos para descubrir una solución terapéutica al vasoespasmo cerebral han intentado explotar esta fuerte asociación entre el ET-1 y el vasoespasmo cerebral después de la HAS. Los estudios han demostrado que la administración de antagonistas ET-1 o inhibidores de la enzima convertidora de endotelina (ECE), que es responsable de activar la endotelina, previene el vasoespasmo.35,41 Uno de estos antagonistas de los receptores ETA, el clazosentan, a menudo se considera el fármaco más prometedor que se ha estudiado para la prevención o la reversión del vasoespasmo cerebral.35 El Clazosentan ha sido objeto de un ensayo clínico de fase IIb, el estudio Clazosentan para Superar la isquemia neurológica y el infarto que se produce después de una hemorragia subaracnoidea (CONSCIENTE-1). Este fue un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, que examinó los efectos de clazosentan en el vasoespasmo cerebral. Se encontró que el medicamento disminuye la incidencia de vasoespasmo grave, déficits neurológicos isquémicos retardados y nuevos infartos observados en las tomografías computarizadas de manera dependiente de la dosis. Sin embargo, no mostró una reducción en la mortalidad de los pacientes, aunque el estudio fue poco potente para este punto final.

Inhibición de la Respuesta inflamatoria

El papel de la inflamación en la patogénesis del vasoespasmo cerebral también se ha investigado de cerca.36,43 Estudios han demostrado la prominencia de la inflamación y la infiltración de leucocitos en las paredes de los vasos sanguíneos después de la exposición a la sangre en el espacio subaracnoideo.44,45 Además, las concentraciones de leucocitos están elevadas en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de los pacientes que desarrollan isquemia relacionada con la HAS46,y las moléculas de adhesión, como ICAM-1, VCAM – 1 y E-selectina, están igualmente elevadas en el LCR de los pacientes con HAS y en las paredes de los vasos sanguíneos expuestos al coágulo, en un patrón de tiempo que coincide con el curso natural del vasoespasmo cerebral.36,47 Los leucocitos pueden contribuir al vasoespasmo de diversas maneras, incluida la promoción de la formación de radicales libres48,49,la producción de sustancias vasoactivas como los leucotrienos y el ET-137 o el consumo de citocinas NO.43 también pueden estar involucrados, con una profunda alteración de su expresión después de la HAS que se correlaciona con el curso temporal del vasoespasmo 50-52,y las terapias dirigidas a las citocinas han demostrado una eficacia terapéutica preliminar.A pesar de que se sospecha que la inflamación desempeña un papel en el vasoespasmo cerebral, el tratamiento estándar para pacientes con HAS aneurismática no incluye tratamiento antiinflamatorio. Se han utilizado varios medicamentos dirigidos a la respuesta inflamatoria con diferentes niveles de éxito, incluidos agentes antiinflamatorios no esteroideos, FK-506, metilprednisolona, ciclosporina A y una gran cantidad de otros agentes antiinflamatorios.36 El éxito limitado de las terapias dirigidas a la respuesta inflamatoria se debe en gran medida al hecho de que los componentes críticos de la respuesta inflamatoria que contribuyen al vasoespasmo siguen estando mal definidos. En este punto, no hay un papel definitivo para la terapia antiinflamatoria; sin embargo, sigue siendo un área de gran potencial para futuras investigaciones.

Productos de Oxidación de bilirrubina

Uno de los componentes del coágulo subaracnoideo al que se ha prestado especial atención en la patogénesis potencial del vasoespasmo cerebral han sido los productos de oxidación de bilirrubina (cajas). Las cajas causan lesiones musculares lisas con vasoconstricción posterior, y se ha observado que los niveles de LCR se correlacionan con el curso temporal del vasoespasmo cerebral.55,56 Se han acumulado datos crecientes que apoyan el papel de las cajas en la patogénesis del vasoespasmo en el entorno de la HAS y, como tal, se ha prestado cada vez más atención a encontrar tratamientos que contrarresten sus efectos.Como componente del coágulo subaracnoideo asociado con vasoespasmo cerebral, tal vez el método más efectivo para contrarrestar los efectos potenciales de las cajas sea la eliminación del coágulo, como se discutió anteriormente. Otras opciones incluyen la prevención de la formación de bilirrubina o la inactivación de bilirrubina o cajas. Aunque no se han estudiado suficientemente, los inhibidores de la hemo oxigenasa tienen el potencial de disminuir la formación de bilirrubina y la posterior formación de cajas.55 Los eliminadores de radicales libres como tirilazad no han logrado producir beneficios en el entorno de la HAS,57, 58 aunque siguen siendo un área de beneficio potencial.

La angioplastia profiláctica

La angioplastia profiláctica es otra modalidad terapéutica que tiene beneficios potenciales para la prevención del vasoespasmo cerebral. Hay poca literatura que examine el uso profiláctico de la angioplastia para pacientes con ruptura aneurismática. Se ha demostrado que su uso previene el desarrollo de vasoespasmo en pacientes que se consideran de alto riesgo de vasoespasmo cerebral.59 En la actualidad, sin embargo, esta práctica no es ampliamente adoptada debido a los riesgos significativos asociados con la angioplastia profiláctica, con beneficios aún no determinados. Recientemente, Zwienenberg-Lee y sus colaboraciones60 informaron los resultados de su ensayo clínico aleatorizado multicéntrico de fase II en el que analizaron la angioplastia profiláctica con balón transluminal (BPT) en pacientes con HAS de Grado III de Fisher. Observaron una disminución estadísticamente significativa de la necesidad de angioplastia terapéutica en los pacientes que recibieron BPT; sin embargo, cuatro pacientes (4,7%) tuvieron sus procedimientos complicados por perforación de vasos, de los cuales tres murieron. El grupo de estudio llegó a la conclusión de que el aBTP no tenía un impacto significativo en el curso clínico y recomendó que no se realizaran más estudios en este momento.60

Terapia triple H

La terapia triple H estándar (hipervolemia, hipertensión y hemodilución) sigue siendo un pilar del tratamiento del vasoespasmo cerebral establecido. Esto implica la inducción de hipertensión, hipervolemia y hemodilución leve en pacientes con vasoespasmo cerebral demostrado.61 Aunque las opiniones varían con respecto a la necesidad absoluta de hemodilución, la inducción de hipertensión e hipervolemia con vasopresores en combinación con expansión de volumen se considera la forma más efectiva de revertir rápidamente los déficits neurológicos asociados al vasoespasmo cerebral, con tasas de respuesta cercanas al 70%.62,63

El óxido nítrico

El NO es un potente vasodilatador que ha demostrado desempeñar un papel importante en la patogénesis del vasoespasmo cerebral, en gran parte debido a la vasoconstricción, o más bien a la falta de vasodilatación, observada con el agotamiento del NO.Hay varios mecanismos por los que esta depleción puede ocurrir en el entorno de la HAS, incluida la regulación a la baja o la inhibición de las síntesis de NO38,65-67 y la eliminación de NO por la hemoglobina liberada durante la descomposición del coágulo subaracnoideo.68,69 Además de potenciar los efectos del NO en el vasoespasmo cerebral, se encuentra que el NO puede revertir la vasoconstricción observada con el ET-1, con la consiguiente reducción de los niveles de ET-1.38,70
Por estas razones, se deduce que el aumento de los niveles de NO en pacientes post-HAS tendría potencial en la prevención y tratamiento del vasoespasmo cerebral. Los estudios de primates han demostrado que la infusión de nitrito de sodio NO donado previno el vasoespasmo cerebral.71 Sin embargo, todavía se requiere más trabajo antes de que un donante NO pueda ser adoptado para su uso en pacientes con HAS. Actualmente, se está llevando a cabo un ensayo clínico de fase I que examina el nitrito de sodio, y se están planificando ensayos clínicos posteriores.Otra vía potencial para aumentar la producción de NO en el entorno de la HAS es la eritropoyetina (EPO), que puede ayudar en la prevención del vasoespasmo cerebral al aumentar la fosforilación de la eNOS.La EPO también es potencialmente neuroprotectora 73, 74, aumentando su utilidad en pacientes con HAS aneurismática.

Tratamiento endovascular para Vasoespasmo establecido

El tratamiento endovascular del vasoespasmo establecido puede incluir abordajes médicos y mecánicos. Esto incluye la angioplastia con balón transluminal de segmentos espásticos de arterias intracraneales grandes75, 76 y la inyección intrarterial de sustancias vasoactivas como papaverina, verapamilo, nicardipino y nimodipino.77-80 Estas intervenciones pueden ser productivas; sin embargo, para maximizar su eficacia, deben administrarse de manera oportuna y es posible que se requieran tratamientos repetidos.

Conclusión

La HAS aneurismática es una afección potencialmente devastadora con morbilidad y mortalidad asociadas significativas. Avances significativos, tanto con técnicas quirúrgicas abiertas como con técnicas endovasculares, han permitido que la gran mayoría de los aneurismas intracerebrales se traten de manera efectiva. A pesar de mejorar el tratamiento para los aneurismas rotos, una proporción significativa de pacientes que experimentan una ruptura aneurismática sufrirán lesiones adicionales secundarias a vasoespasmo cerebral, independientemente de la eficacia con la que se trate el aneurisma. Se ha investigado una variedad de terapias para el tratamiento del vasoespasmo cerebral de acuerdo con la HAS, con diversos grados de éxito. Si bien se han hecho y se siguen haciendo progresos significativos en el tratamiento y la prevención del vasoespasmo, sigue siendo necesario seguir investigando. Las teorías sobre la patogénesis del vasoespasmo cerebral han seguido evolucionando y, por lo tanto, las opciones de tratamiento han mostrado una evolución similar. El papel de ET-1, NO y BOXes ha mostrado una promesa significativa en elucidar la patogénesis del vasoespasmo cerebral y, como tal, las terapias dirigidas a estos compuestos tienen una promesa considerable para el futuro. ■