20 de agosto de 2019, por el personal del NCI

Una propiedad de las células cancerosas que puede ayudarlas a ganar y mantener un punto de apoyo en el cuerpo es su capacidad de evadir la detección y destrucción por el sistema inmunitario humano. Algunas células tumorales, por ejemplo, producen cantidades más altas de lo normal de proteínas llamadas señales de «no me comas», que se encuentran en la superficie celular.

Estas proteínas «no me comas» son un tipo de punto de control inmunitario. Son «como capas de invisibilidad para el cáncer», que impiden que los glóbulos blancos llamados macrófagos detecten, envuelvan y devoren las células tumorales, explicó el Dr. Irving Weissman, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford.

En un nuevo estudio, el Dr. Weissman y sus colegas han descubierto que una proteína llamada CD24 es una nueva señal de «no me comas» que creen que es un objetivo potencial para la inmunoterapia contra el cáncer.

Los hallazgos del equipo sugieren que el cáncer de ovario y el cáncer de mama triple negativo, que son notoriamente difíciles de tratar, se encuentran entre los cánceres que podrían atacarse bloqueando el CD24, dijo Amira Barkal, estudiante de doctorado en Stanford e investigadora principal del nuevo estudio, que se publicó el 31 de julio en Nature.

Se necesita más trabajo para comprender mejor el papel del CD24 en los tumores humanos y desarrollar medicamentos que puedan bloquear su actividad, dijo la doctora Susan McCarthy, de la División de Biología del Cáncer del NCI. Pero el estudio «ofrece posibilidades reales» de que la detección de CD24 pueda ayudar al sistema inmunitario de una paciente a actuar con más fuerza contra ciertos tipos de cáncer, incluido el cáncer de ovario y el cáncer de mama triple negativo, para los cuales la inmunoterapia hasta ahora ha demostrado una eficacia limitada, dijo el Dr. McCarthy.

La mayoría de los tipos de inmunoterapia que ya están en uso se dirigen a los glóbulos blancos llamados células T, que son componentes clave de la segunda línea de defensa inmunitaria del cuerpo, conocida como inmunidad adaptativa. Por el contrario, los macrófagos, cuya acción suprime el CD24, forman parte del sistema inmunitario innato, la primera línea de defensa del cuerpo contra las infecciones y las células anormales.

Los nuevos hallazgos, dijo el Dr. McCarthy, son un recordatorio de que los macrófagos, y no solo las células T, pueden eliminar las células cancerosas.

Buscar nuevas señales de «No me comas»

El propósito habitual de las señales de «no me comas» es evitar que los macrófagos ataquen las células normales del cuerpo. En la última década, el Dr. El laboratorio de Weissman ha identificado otras tres proteínas» no me comas», PD-L1, CD47 y B2M, que las células cancerosas usan para evadir los macrófagos.

Además de servir como una señal de «no me comas» para los macrófagos, la PD-L1, que está presente en algunas células tumorales, se une a la proteína de punto de control inmunitario PD-1 de las células T para reducir la respuesta inmunitaria adaptativa.

Los tratamientos dirigidos a PD-L1 en células tumorales ya se utilizan para tratar algunos tipos de cáncer, y los anticuerpos que bloquean el CD47 se encuentran en ensayos clínicos en estadio temprano. (Dr. Weissman es cofundador, director y consultor de una empresa que posee licencias para descubrimientos basados en CD47.)

Debido a que no todos los pacientes con cánceres que expresan CD47 responden por igual a los anticuerpos bloqueadores de CD47, Barkal y otros en el laboratorio del Dr. Weissman sospecharon que algunas células tumorales tenían proteínas adicionales, aún desconocidas, de «no me comas».

Para buscar nuevas proteínas «no me comas», el equipo aprovechó el hecho de que las tres proteínas previamente identificadas de este tipo producen tipos similares de señales dentro de los macrófagos. Estas señales suprimen la capacidad de los macrófagos de engullir células, dijo el Dr. Weissman.

» Comenzamos a buscar en una variedad de cánceres humanos para ver si había moléculas adicionales que usaban este mismo tipo de mecanismo de señalización y estaban presentes en niveles altos en diferentes tipos de tumores. Y así es como nos conectamos a CD24″, dijo Barkal. Utilizando datos del programa Atlas del Genoma del Cáncer y del programa TARGET del NCI, el equipo de Stanford encontró que la expresión del gen CD24 era más alta en los tumores que en el tejido normal correspondiente. La expresión de CD24 se elevó más dramáticamente en el cáncer de ovario. También fue notablemente más alta en el cáncer de mama triple negativo que en las células de mama sanas o en los cánceres de mama con receptores de estrógeno y progesterona positivos.

En otros experimentos, el equipo demostró que los macrófagos que infiltran tumores interactúan con CD24 a través de un receptor llamado Siglec-10.

El caso para Bloquear CD24

Para averiguar si CD24 es una nueva proteína «no me comas», los investigadores utilizaron una herramienta de edición de genes para eliminar el gen que produce la proteína CD24 de una línea celular de cáncer de mama humano cultivada en laboratorio. Luego mezclaron las células con deficiencia de CD24 y las células normales de cáncer de mama con macrófagos humanos en platos de laboratorio.

«Vimos que las células deficientes en CD24 eran absorbidas y consumidas, o eliminadas, por los macrófagos mucho más fácilmente que las células cancerosas que tenían CD24», dijo Barkal.El tratamiento de células tumorales que expresan CD24, incluidas las de pacientes con cáncer de ovario metastásico o cáncer de mama triple negativo, con un anticuerpo que bloquea la interacción entre CD24 y su receptor en macrófagos, Siglec—10, también aumentó la capacidad de los macrófagos para eliminar las células tumorales. Por el contrario, el anticuerpo bloqueador de CD24 no tuvo efecto en el aclaramiento de macrófagos de células tumorales que carecían de CD24.

Los experimentos en ratones vincularon aún más la CD24 con el crecimiento tumoral y mostraron que puede impedir que los macrófagos ataquen las células tumorales. Además, en ratones con tumores ya establecidos, el tratamiento con cinco dosis del anticuerpo bloqueante CD24 durante 2 semanas redujo el crecimiento tumoral en comparación con el tratamiento con un anticuerpo no dirigido a CD24 (control).

Debido a que algunas células tumorales pueden tener concentraciones elevadas de CD24 y CD47, el equipo también evaluó los efectos del tratamiento combinado con anticuerpos bloqueadores de CD24 y CD47 en varios tipos de células tumorales en experimentos de laboratorio.

Los hallazgos sugieren que bloquear múltiples proteínas «no me comas» puede ser más efectivo en el tratamiento de algunos cánceres, concluyó el equipo de investigación, y que CD24 es la señal dominante de «no me comas» en otros cánceres, incluido el cáncer de ovario y el cáncer de mama triple negativo.

Y debido a que los niveles de CD24 son marcadamente más altos en algunos tumores que en el tejido normal correspondiente, dijo Barkal, las terapias de bloqueo de CD24 deben ser capaces de atacar y eliminar las células tumorales sin dañar las células sanas.

«Este estudio es importante porque ya teníamos indicaciones de estudios anteriores de que si una célula tumoral tiene múltiples proteínas ‘no me comas’, entonces tendrás que bloquear múltiples proteínas y averiguar cuáles son críticas para cada tipo de cáncer», dijo el Dr. McCarthy.

Trazar un camino a seguir

Para dar seguimiento a los nuevos hallazgos, Barkal dijo: «Necesitaremos analizar más tumores primarios de las pacientes para determinar el grado en que el CD24 está presente, y se encuentra en niveles elevados, en los cánceres de mama, ovario y otros.»

El trabajo futuro también tendrá que determinar si hay señales adicionales de «no me comas» que deberían bloquearse, dijo el Dr. Weissman. Identificar cuáles se expresan en cada tipo de cáncer, así como en diferentes pacientes con el mismo tipo de tumor, dijo, puede ayudar a predecir qué pacientes responderán a terapias específicas que bloquean estas señales, dijo.

A largo plazo, el equipo espera desarrollar un anticuerpo bloqueador de CD24 que sea seguro para su uso en personas y comenzar a probarlo en pacientes, dijo Barkal.

«Todavía no sabemos si el bloqueo de CD24 será efectivo por sí solo en algunos cánceres o si será necesario combinarlo con otras inmunoterapias u otros medicamentos contra el cáncer para optimizar el efecto», dijo Barkal.

Además, el Dr. Weissman advirtió que, si bien el equipo utilizó un tipo específico de macrófagos humanos en sus experimentos de laboratorio, es probable que la situación en los pacientes sea más complicada. El sistema inmunitario humano incluye muchos subtipos de macrófagos, y los tumores humanos individuales pueden contener más de uno de ellos, dijo.