La terapia contra el cáncer ha evolucionado para integrar estratégicamente distintas modalidades de tratamiento a fin de optimizar las posibilidades de curación. La cirugía y la radioterapia se utilizan para lograr el control locorregional, mientras que las terapias sistémicas (quimioterapia, terapia endocrina, terapias moleculares dirigidas y terapias complementarias (bisfosfonatos)) se utilizan para controlar la enfermedad difusa (en neoplasias hematológicas malignas) o la enfermedad que se diseminó más allá del sitio primario (en tumores sólidos). La combinación de diferentes terapias en el cáncer se ha convertido en una tendencia, no solo entre diferentes tipos de terapias, sino también múltiples fármacos con mecanismos complementarios. Y estas combinaciones tienen un mejor efecto en la tasa de supervivencia a cinco años y retrasan la recaída del tumor.
Quimioterapiaeditar
A principios de 1900, el famoso químico alemán Paul Ehrlich se dedicó a desarrollar medicamentos para tratar enfermedades infecciosas. Fue el que acuñó el término «quimioterapia» y lo definió como el uso de productos químicos para tratar enfermedades, también fue la primera persona en documentar la efectividad de modelos animales para detectar una serie de productos químicos en busca de su actividad potencial contra enfermedades, un logro que tuvo importantes ramificaciones para el desarrollo de medicamentos contra el cáncer. Durante la Segunda guerra Mundial, un programa nacional de desarrollo de medicamentos apareció como Centro Nacional de Servicio de Quimioterapia para el Cáncer. Y los buenos ejemplos en la curación de la leucemia infantil aguda y la enfermedad de Hodgkin avanzada alentaron a las personas a examinar más productos químicos que tienen actividades antitumorales. Con una diversidad de productos químicos antitumorales, las personas comenzaron a usar un cóctel de diferentes medicamentos y, sorprendentemente, descubrieron que tendría un mejor resultado. Al principio, las personas ni siquiera pensaban que las células cancerosas podían ser destruidas por productos químicos, y mucho menos por terapias específicas para el cáncer.
Inmunoterapiaeditar
En cuanto a la inmunoterapia, fue mencionada por James Allison, ahora en el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas en Houston. Allison descubrió que CTLA-4 frena a las células T, evitando que lancen ataques inmunitarios completos. Se preguntó si el bloqueo del bloqueador – la molécula CTLA-4 – liberaría al sistema inmunitario para destruir el cáncer. Pero en ese momento, la gente lo tomaba como una idea peculiar, y nadie lo apoyaba. Pero siguió estudiando y justificó su razonamiento en ratones. Ensayos clínicos posteriores informaron que el anticuerpo anti-CTLA-4 puede aumentar la vida de los pacientes con melanoma metastásico 4 meses más, el anticuerpo anti-PD-1 también muestra efecto antitumoral en ensayos clínicos. El uso del sistema inmunitario del huésped para combatir el cáncer se ha convertido en una idea cada vez más frecuente en la terapia. Además, la diafonía entre los tumores en progreso y el sistema inmunitario del huésped resulta en múltiples mecanismos superpuestos de regulación adicional y escape inmunitario que sirven para mantener cerrada la respuesta inmunitaria a los tumores. Una variedad de células inmunitarias que promueven el crecimiento tumoral e inhiben las respuestas inmunitarias asociadas a tumores, como las células T reguladoras CD4+CD25+FOXP3+ (Tregs), las células T colaboradoras productoras de interleucina-17 CD4+, las células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) y los macrófagos asociados a tumores (TAMs). Características adicionales del microambiente tumoral silencian aún más la respuesta inmunitaria antitumoral, incluidos niveles altos de citocinas intratumorales supresoras (TGF-β, TNF, IL-10), la expresión constitutiva o inducida de moléculas de puntos de control inmunitario por parte de las células tumorales (PD-L1, B7-H4) y varias otras alteraciones fenotípicas que conducen al escape inmunitario (pérdida de antígenos tumorales y otras moléculas esenciales para el procesamiento y presentación de antígenos).
Diafonía entre quimioterapia e inmunoterapiaeditar
La quimioterapia puede promover la inmunidad tumoral de dos maneras principales: (a) a través de su efecto terapéutico pretendido de destruir células cancerosas mediante muerte celular inmunogénica, y (b) a través de efectos secundarios y en gran medida no apreciados en las células malignas y normales presentes en el microambiente tumoral. Sin embargo, muchos regímenes de quimioterapia estándar y de dosis altas también pueden ser inmunosupresores, ya sea porque inducen francamente la linfopenia o contribuyen a la disfunción de los linfocitos. Está claro que la integración estratégica de las terapias basadas en el sistema inmunitario con las modalidades estándar de tratamiento del cáncer, en particular los fármacos quimioterapéuticos, tiene el potencial de rediseñar el entorno hospedante general y el microambiente tumoral local para interrumpir las vías de tolerancia y supresión inmunitarias.
Ejemplos clínicoseditar
Hay varios buenos ejemplos. El tratamiento estándar para los pacientes de linfoma difuso de células B grandes es ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (CHOP). El rituximab, un anticuerpo monoclonal quimérico contra el antígeno de células B CD20, tiene actividad terapéutica en el linfoma difuso de células B grandes 5. Las personas demostraron que la adición de rituximab al régimen CHOP aumenta la tasa de respuesta completa y prolonga la supervivencia sin complicaciones y general en pacientes de edad avanzada con linfoma difuso de células B grandes, sin un aumento clínicamente significativo de la toxicidad. Para el cáncer de mama metastásico que sobreexpresa HER2, la quimioinmunoterapia también tiene un mejor efecto. El gen HER2, codifica el receptor del factor de crecimiento HER2, está sobreexpresado en el 25 al 30 por ciento de los cánceres de mama, lo que aumenta la agresividad del tumor. El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal recombinante contra HER2, los ensayos clínicos mostraron que la adición de trastuzumab a la quimioterapia se relacionó con un mayor tiempo hasta la progresión de la enfermedad, una tasa más alta de respuesta objetiva, una mayor duración de la respuesta, una tasa más baja de muerte a 1 año, una supervivencia más larga y una reducción del 20 por ciento en el riesgo de muerte, lo que demuestra que el trastuzumab aumenta el beneficio clínico de la quimioterapia de primera línea en el cáncer de mama metastásico que sobreexpresa HER2.
