Cada vez hay más pruebas que sugieren un riesgo significativo de eventos trombóticos, incluido el accidente cerebrovascular, en pacientes con enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19).1,2 En un estudio inicial de Wuhan, China, se observó un accidente cerebrovascular isquémico en el 2,3% de los 214 pacientes hospitalizados con COVID-191.Más recientemente, un estudio de cohortes grande de Nueva York notificó un accidente cerebrovascular isquémico en el 0,9% de los 3.556 pacientes hospitalizados con COVID-19.3 También se ha notificado hemorragia intracraneal (HIC) con la COVID-19, aunque los datos sistemáticos sobre la incidencia y las características clínicas son limitados. Buscamos determinar la incidencia de eventos cerebrovasculares agudos asociados con la COVID-19 y caracterizar las características clínicas de estos eventos en una población racialmente diversa atendida dentro de nuestro sistema de salud.
Métodos
Los datos que respaldan los hallazgos de este estudio están disponibles en el autor de correspondencia, previa solicitud razonable. Realizamos un estudio observacional retrospectivo de todos los pacientes con COVID-19 (diagnosticados en base al ensayo positivo de reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real para coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo 2) hospitalizados del 15 de marzo al 3 de mayo de 2020 en 3 hospitales de Filadelfia en el Sistema de Salud de la Universidad de Pensilvania. Se identificó a los pacientes con COVID-19 con un pedido de imágenes cerebrales mediante una estrategia de búsqueda computarizada, y se llevó a cabo una revisión manual de gráficos en estos pacientes. El diagnóstico de accidente cerebrovascular se basó en la revisión de los datos clínicos y radiográficos por un neurólogo vascular (Dr. Cucchiara); el mecanismo de accidente cerebrovascular se asignó utilizando el Ensayo de ORG 10172 en el esquema de clasificación de tratamiento de accidente cerebrovascular agudo.4 A efectos de clasificación, la hipercoagulabilidad relacionada con la COVID-19 no se consideró un mecanismo de accidente cerebrovascular definitivo. El protocolo del estudio fue aprobado por nuestra junta de revisión institucional local con una renuncia al consentimiento informado.
Resultados
Identificamos 844 pacientes hospitalizados con COVID-19. La edad media de los pacientes fue de 59±18 años, con un 52% de mujeres, un 68% de negros, un 18% de blancos y un 14% de otras razas. De ellos, 209 (25%) tenían un pedido de imágenes cerebrales, 20 (2,4%) tenían ICTUS isquémico confirmado y 8 (0,9%) tenían HIC. Las características clínicas detalladas se describen en la Tabla 1.
| Característica | el accidente Cerebrovascular Isquémico (n=20) | la Hemorragia Intracraneal (n=8) |
|---|---|---|
| Edad (media, SD) | 64±12 | 57±7 |
| <50 años de edad, n (%) | 1 (5%) | 1 (13%) |
| el sexo Femenino, n (%) | 8 (40%) | 4 (50%) |
| Carrera | ||
| Negro | 16 (80%) | 2 (25%) |
| Blanco | 2 (10%) | 4 (50%) |
| Otros | 2 (10%) | 2 (25%) |
| la ventilación Mecánica, n (%) | 11 (55%) | 6 (75%) |
| ECMO, n (%) | 0 (0%) | 4 (50%) |
| factor de Riesgo, n (%) | ||
| la Hipertensión | 19 (95%) | 6 (75%) |
| Diabetes mellitus | 12 (60%) | 3 (38%) |
| la Hiperlipidemia | 16 (80%) | 5 (63%) |
| Antes de accidente cerebrovascular | 7 (35%) | 1 (13%) |
| enfermedad de la arteria Coronaria | 3 (15%) | 3 (38%) |
| la Obesidad | 10 (50%) | 3 (38%) |
| fumador Actual | 2 (10%) | 0 (0%) |
| el Tiempo de la inicial de los COVID-19 síntomas de un accidente cerebrovascular diagnóstico, d (mediana IQR) | 21 (7-31) | 25 (17-29) |
| los Resultados, n (%) | ||
| Otros eventos trombóticos,* n (%) | 2 (10%) | 3 (38%) |
| En el hospital de la muerte | 5 (25%) | 6 (76%) |
COVID indica coronavirus de la enfermedad de 2019; ECMO, oxigenación por membrana extracorpórea; ICH, hemorragia intracraneal; y IQR, rango intercuartil.
* Se produjo tromboembolismo venoso en 2 pacientes con ICTUS isquémico y 3 con HIC; uno de estos últimos también tuvo infarto de miocardio.
La tabla 2 muestra detalles específicos de los pacientes con ictus isquémico. De los 8 pacientes con cardioembolismo, 4 tenían fibrilación auricular, 3 miocardiopatía dilatada y una endocarditis bacteriana. De los 4 pacientes con otro mecanismo determinado, uno tenía síndrome de anticuerpos antifosfolípidos antes de la infección por COVID-19, un hipercoagulabilidad de malignidad, una vasculopatía severa multifocal de causa incierta y un infarto de cuenca multifocal después de un paro cardíaco con reanimación. Los anticuerpos antifosfolípidos recién positivos estaban presentes en > el 75% de los pacientes examinados. Estos fueron exclusivamente anticuerpos anticardiolipina, sin que ningún paciente tuviera anticuerpos β-2-glicoproteína 1 recién positivos ni anticoagulante lúpico. Las imágenes cerebrales (tomografía computarizada en 11 y resonancia magnética en 9) revelaron infarto en un solo territorio vascular en 13 pacientes, 2 territorios en 2 y afectación triple en 5.
| Pacientes de accidente Cerebrovascular Isquémico (n=20) | |
|---|---|
| oclusión de los vasos Grandes, n (%) | 3/11 (27%) |
| Trazo mecanismo, n (%) | |
| Cardioembolism | 8 (40%) |
| Gran arteria la aterosclerosis | 0 (0%) |
| enfermedad de los vasos Pequeños | 1 (5%) |
| Otras determinado mecanismo | 4 (20%) |
| Criptogénica | 7 (35%) |
| los valores de Laboratorio | |
| D-dímero, µg/mL FEU,* inicial (mediana IQR) | 1.4 (0.8–4.0) |
| D-dímero, µg/mL FEU,* pico (mediana IQR) | 4.0 (1.9–15.3) |
| anticuerpos Antifosfolípidos presente,† n (%) | 7/9 (78%) |
| CRP, mg/dL,‡ inicial (mediana IQR) | 10.6 (7.7–20.2) |
| CRP, mg/dL, pico (mediana IQR) | 15.7 (9.0–22.4) |
| ESR, mm/h,§ inicial (media) | 61±38 |
| ESR, mm/h, pico (media) | 74±37 |
| Ferritina, ng/mL,∥ inicial (mediana IQR) | 690 (291-1430) |
| Ferritina, ng/mL, pico (mediana IQR) | 888 (467-3467) |
| Tratamiento, n (%): | |
| la terapia Antiplaquetaria | 16 (80%) |
| Anticoagulación | 13 (65%) |
| tPA Intravenoso | 0 (0%) |
| trombectomía Mecánica | 2 (10%) |
COVID-19 indica coronavirus de la enfermedad de 2019; PCR, proteína C-reactiva; ESR, erythrocyte sedimentation rate; FEU, fibrinogen equivalent unit; IQR, interquartile range; and tPA, tissue-type plasminogen activator.
* Normal range ≤0.50 μg/mL FEU.
† Antiphospholipid antibodies considered present if either anticardiolipin IgG/IgM, β-2-glycoprotein IgG/IgM, or lupus anticoagulant positive. One patient had known antiphospholipid antibody syndrome before COVID-19 diagnosis.
‡ CRP: normal range ≤0.80 mg/dL.
§ ESR: normal range 0–20 mm/h.
∥ Normal range 30–400 ng/mL.
Los detalles específicos de los pacientes con HIC se muestran en la Tabla 3. De los 8 pacientes con HIC, 4 estaban en oxigenación por membrana extracorpórea; los 4 también estaban en anticoagulación intravenosa. Uno de estos pacientes tenía una HIC coagulopática definida basada en un nivel de líquido en la tomografía computarizada, uno una HIC lobar grande con hemorragia subdural y subaracnoidea pequeña asociada, uno una HIC multifocal que involucraba regiones cerebrales separadas y uno una hemorragia subaracnoidea cortical; estos últimos tres eran de causa incierta, aunque la anticoagulación probablemente contribuyó. De los 4 pacientes restantes con HIC, uno tuvo un evento sincopal con posible hemorragia subaracnoidea cortical traumática, uno una hemorragia subaracnoidea cortical en el contexto de coagulación intravascular diseminada y 2 hemorragias lobares de causa incierta, con una probable contribución de la anticoagulación.
| Hemorragia Intracraneal Pacientes | |
|---|---|
| ubicación Primaria de la hemorragia, n (%) | |
| Lobar intraparenquimatosa | 5/8 (63%) |
| Subaracnoidea | 3/8 (38%) |
| mecanismo de la Hemorragia, n (%) | |
| Coagulopatía | 2/8 (25%) |
| Síncope con trauma en la cabeza | 1/8 (13%) |
| Indeterminado | 5/8 (75%) |
| la Anticoagulación en el momento de la hemorragia | 7/8 (88%) |
| Anticoagulación + antiplaquetarios en el momento de la hemorragia | 4/8 (50%) |
| los valores de Laboratorio | |
| tiempo Parcial de tromboplastina pico, s (mediana IQR) | 71 (52-128) |
| el tiempo de Protrombina pico, s (mediana IQR) | 1.5 (1.3–1.6) |
| recuento de Plaquetas nadir, tú/µL (mediana IQR) | 122 (102-208) |
| CRP, mg/dL, inicial (mediana IQR) | 14.0 (7.8–80.7) |
| CRP, mg/dL, pico (mediana IQR) | 25.4 (16.1–82.7) |
| ESR, mm/h, inicial (media) | 96±28 |
| ESR, mm/h, pico (media) | 112±30 |
| Ferritina, ng/mL, inicial (mediana IQR) | 1413 (1146-2138) |
| Ferritina, ng/mL, pico (mediana IQR) | 1971 (1413-3532) |
PCR indica C-reactiva proteína; VSG: velocidad de sedimentación de eritrocitos; HIC: hemorragia intracraneal; y RIC: rango intercuartílico.
Discusión
Encontramos ictus isquémico en el 2,4% de nuestros pacientes con COVID-19, comparable a la tasa identificada en Wuhan, China, al comienzo del curso de la pandemia.1 Se encontró una tasa similar en un informe posterior de Italia, que identificó un accidente cerebrovascular isquémico en 9/388 (2,5%) pacientes hospitalizados con COVID-19,5, y en un informe de 3 hospitales holandeses, que encontró un accidente cerebrovascular isquémico en 5/184 (2,5%) pacientes que requerían cuidados intensivos.2 Sin embargo, estas tasas son considerablemente más altas que las encontradas en un estudio observacional grande reciente de Nueva York de 3.556 pacientes con COVID-19 que identificó un accidente cerebrovascular en solo el 0,9% de la cohorte.3 Esta variabilidad entre los estudios probablemente refleja diferencias en la gravedad de la enfermedad de los pacientes hospitalizados, la prevalencia de factores de riesgo vascular en la población, la capacidad de diagnosticar con precisión todos los accidentes cerebrovasculares en una situación de servicios médicos abrumados y diferencias metodológicas. Por ejemplo, la cohorte de ictus isquémico del informe de Nueva York fue de 70% de raza blanca, mientras que nuestra cohorte fue de 80% de raza negra; nuestra cohorte también tuvo casi el doble de la tasa de hipertensión y diabetes. La muerte intrahospitalaria ocurrió en el 43% de los pacientes en Nueva York en comparación con el 25% en Filadelfia, lo que sugiere que el estudio de Nueva York puede haber fallado en capturar accidentes cerebrovasculares más leves, posiblemente relacionados con el aumento extremo de casos de COVID-19 en Nueva York que abrumó a los hospitales allí durante el pico de la epidemia.3
La duración relativamente larga desde los síntomas iniciales de la COVID-19 hasta el diagnóstico de ictus isquémico (≈3 semanas) identificado en nuestro estudio es notable. Este hallazgo es consistente con la acumulación de evidencia de un estado hipercoagulable que evoluciona durante las primeras semanas de la enfermedad en muchos pacientes. También es notable que la gran mayoría de los pacientes con ictus isquémico de nuestra cohorte eran mayores con factores de riesgo vascular y los mecanismos tradicionales de ictus eran comunes. Se confirmó una observación previa de anticuerpos antifosfolípidos en algunos pacientes con ictus isquémico con COVID-19,6 aunque estos eran exclusivamente los anticuerpos anticardiolipina en nuestros casos. En comparación con los anticuerpos β-2-glicoproteína 1, se han notificado anticuerpos anticardiolipina en una serie de otras enfermedades infecciosas con patogenicidad incierta en términos de aumento del riesgo de trombosis.7 La tasa relativamente alta de HIC que observamos es preocupante dado el creciente uso de terapia anticoagulante en pacientes con COVID-19.
Aunque los mecanismos precisos que vinculan los eventos cerebrovasculares con la COVID-19 siguen siendo inciertos, recientemente se ha informado de que el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo infecta directamente las células endoteliales, causando inflamación endotelial difusa.8 Esto podría ser un mecanismo que conduce a un accidente cerebrovascular isquémico o a una HIC. Los mecanismos adicionales propuestos para vincular la COVID-19 con el accidente cerebrovascular isquémico incluyen hipercoagulabilidad inducida por infección, miocardiopatía viral y un estado hiperinflamatorio difuso. Una limitación significativa de los estudios actuales y anteriores es el pequeño número total de pacientes con ictus capturados. La caracterización adicional de grandes cohortes de pacientes con ictus con COVID-19 debería permitir una determinación más precisa de la contribución relativa de estos diversos mecanismos al riesgo de ictus.
Resumen
Tanto el ICTUS isquémico como la HIC se presentan en pacientes con COVID-19, pero son relativamente poco frecuentes. La mayoría de los pacientes con ictus isquémico tenían factores de riesgo vascular convencionales, más de un tercio tenía antecedentes de ictus previo y los mecanismos tradicionales de ictus eran comunes. Se necesitan con urgencia observaciones adicionales dirigidas a dilucidar los mecanismos de la hipercoagulabilidad, determinar los riesgos y beneficios relativos de la anticoagulación y explorar el potencial de una vasculopatía infecciosa en la COVID-19.
| COVID-19 |
coronavirus disease 2019 |
| ICH |
intracranial hemorrhage |
Sources of Funding
None.
Disclosures
None.
Footnotes
For Sources of Funding and Disclosures, see page e222.
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