Estrés oxidativo (visión general)
El estrés celular, que incluye estrés oxidativo, apoptosis y lipopolisacárido derivado del intestino (LPS), desencadena una respuesta inflamatoria y daño hepático progresivo (Csak et al., 2011). Se ha informado que el estrés oxidativo crónico está correlacionado con una variedad de patologías, como enfermedades malignas, diabetes mellitus, aterosclerosis y enfermedades inflamatorias crónicas, así como con el envejecimiento. En términos de factores relacionados con la progresión de NASH, el estrés oxidativo es una de las reacciones de estrés celular más investigadas. Cuando se producen ROS en exceso, o se disminuye la capacidad antioxidante endógena, la oxidación indiscriminada provoca efectos dañinos que resultan en estrés oxidativo (Ohta, 2014). En particular, los ROS generados durante el metabolismo de ácidos grasos libres en microsomas, peroxisomas y mitocondrias constituyen una fuente establecida de estrés oxidativo (Pessayre, 2007). Los ácidos grasos libres generalmente se producen por hidrólisis de triglicéridos. Los triglicéridos son el principal tipo de lípidos almacenados en el hígado de los pacientes con EHGNA. Se ha demostrado que los lípidos tóxicos productores de estrés oxidativo presentes en NASH y los lípidos no tóxicos presentes en la esteatosis simple son diferentes (Yamaguchi et al., 2007). La diacilglicerol aciltransferasa 2 (DGAT2) cataliza el paso final en la biosíntesis de triglicéridos de hepatocitos. La esteatosis hepática y el contenido de triglicéridos en la dieta inducidos en un modelo de ratones obesos con hígado graso simple se reducen por oligonucleótidos antisentido DGAT2 de una manera que no se correlaciona con cambios en el peso corporal, la adiposidad o la sensibilidad a la insulina (Yu et al., 2005). Sin embargo, se ha demostrado que un oligonucleótido antisentido DGAT2 aumenta los niveles de ácidos grasos libres hepáticos, estrés oxidante lipídico, necroinflamación lobular y fibrosis en ratones alimentados con una dieta deficiente en metionina colina (MCD), que generó inflamación y fibrosis con esteatosis hepática, mientras que el contenido de triglicéridos hepáticos disminuyó (Yamaguchi et al., 2007). Estos resultados sugieren que la patogénesis de la esteatosis en el hígado graso simple y en la EHNA es diferente. El análisis de variabilidad genética humana de la intervención en el estilo de vida ha demostrado que el polimorfismo del gen DGAT2 está relacionado con una disminución de la grasa hepática, mientras que los cambios en la resistencia a la insulina no están correlacionados (Kantartzis et al., 2009). Debido a que los NASH relacionados con PNPLA-3 a menudo no se correlacionan con la resistencia a la insulina, podrían tener una correlación con el fenotipo DGAT2.
Las mitocondrias son la fuente celular más importante de ROS y, por lo tanto, la disfunción mitocondrial podría desempeñar un papel central en los mecanismos patológicos de NASH (Takaki et al., 2014). De hecho, se han notificado alteraciones ultraestructurales, deterioro de la síntesis de ATP y aumento de la producción de ROS en mitocondrias hepáticas de pacientes con NASH, así como en un modelo de NASH de roedores (Cortez-Pinto et al., 1999; Serviddio et al., 2008). La fuga de electrones de la cadena de transporte de electrones mitocondrial genera radicales aniones superóxido, que es el primer paso en la generación de ROS. La superóxido dismutasa convierte enzimáticamente los radicales anión superóxido en peróxido de hidrógeno. En condiciones fisiológicas, este peróxido de hidrógeno se metabolizaría en agua; sin embargo, se puede metabolizar a radicales de hidrógeno altamente tóxicos a través de la reacción de Fenton o Weiss en presencia de metales, como Fe2+ o Cu+.
Se supone que la acumulación excesiva de hierro en el hígado es una de las causas del aumento del estrés oxidativo. Se ha demostrado que el hierro actúa como un metal inductor de estrés oxidativo a través de la producción de radicales de hidrógeno. La sobrecarga de hierro se observa con frecuencia en la EHGNA (Mendler et al., 1999) y de un tercio a la mitad de los pacientes con EHGNA presentan ferritina elevada. El hierro se deposita en las células de Kupffer, así como en los hepatocitos, en un patrón histológicamente diferente del depósito en los hepatocitos que es prominente en las enfermedades genéticas de almacenamiento de hierro (Turlin et al., 2001; Nelson et al., 2011). El contenido de hierro en el hígado, sin embargo, mostró un ligero aumento, mientras que la ferritina mostró un fuerte aumento en la EHGNA. Este último resultado se debe probablemente a que la ferritina también podría aumentar en NASH como resultado de la inducción a través de reacciones inflamatorias hepáticas. Se ha informado de la expresión génica relacionada con el metabolismo del hierro en el hígado en varios institutos. Las moléculas relacionadas con la captación de hierro, el transportador de metal divalente 1 (DMT-1) y el receptor de transferrina 1, y la expresión de la molécula reguladora de la captación de hierro, hepcidina, se regularon al alza en el hígado con EHGNA (Barisani et al., 2008). Se cree que la hepcidina es uno de los péptidos más importantes para reducir la absorción de hierro. La hepcidina se adhiere y reduce la expresión de ferroportina (FPN) que exporta hierro de la región apical de las células epiteliales intestinales, lo que resulta en una reducción de la exportación de hierro a la sangre. Varios informes han confirmado que la expresión de ARNm de hepcidina o los niveles séricos de péptidos aumentan en pacientes con EHGNA, mientras que también se ha informado que el nivel sérico de hepcidina se correlaciona con el índice de masa corporal, pero no con la presencia de EHGNA (Vuppalanchi et al., 2014). Los roles de estos genes relacionados con el metabolismo del hierro en la patogénesis de la EHGNA podrían ser heterogéneos, ya que la propia EHGNA es una entidad de enfermedad heterogénea. Es probable que un cierto porcentaje de NAFLD en pacientes se correlacione con la deposición de hierro y la expresión génica relacionada, que podría verse afectada por el tratamiento de reducción de hierro.
Se ha informado que un aumento del hierro corporal se correlaciona con la resistencia a la insulina y los defectos de secreción de insulina (Pietrangelo, 2004). La actividad del receptor de insulina fue inhibida por el hierro, y la quelación del hierro restableció la señalización del receptor de insulina, lo que sugiere que el hierro fue la causa de la resistencia a la insulina (Dongiovanni et al., 2008). Además, la sobrecarga de hierro indujo tejido adiposo visceral, expresión génica antioxidante de la catalasa 1 o Sod2 y producción hepática del péptido regulador del hierro hepcidina, que indujo supresor de la señalización de citoquinas-3 y redujo la Lpl (Dongiovanni et al., 2013). Estos resultados indican que el hierro o la hepcidina inducida por hierro pueden inducir estrés oxidativo y resistencia a la insulina sin dietas altas en grasas o altas en glucosa. La homeostasis del hierro ocupa un lugar importante en la patogénesis de la EHGNA porque está involucrada en la resistencia a la insulina y en la enfermedad relacionada con el estrés oxidativo.
El programa de proliferación y diferenciación mitocondrial puede verse afectado en NASH. Las disminuciones en el ADN mitocondrial y en polipéptidos codificados con ADN mitocondrial son hallazgos representativos en NASH, mientras que el contenido de ADN mitocondrial aumenta en el hígado graso simple(Chiappini et al., 2006). El aumento complementario del ADN mitocondrial en el hígado graso simple puede ayudar a proteger el hígado de la inflamación y la fibrosis, mientras que la disminución del ADN mitocondrial en NASH induce inflamación progresiva y fibrosis con alteración de la función normal de los hepatocitos.
Uno de los reguladores más importantes de la biogénesis mitocondrial es el coactivador de transcripción PPAR-ɣ-coactivador-1α (PGC-1α) (Scarpulla, 2011) que coordina el gran número de genes necesarios para la biogénesis mitocondrial. La actividad de PGC-1α se ve afectada en el hígado graso, lo que resulta en una disminución de la biogénesis mitocondrial (Aharoni-Simon et al., 2011). En los modelos de CHC relacionados con NASH, el PGC-1α se reguló a la baja en comparación con los tejidos no tumorales, lo que significa su importancia en el fenotipo de hepatocitos normal (Wang et al., 2012).
Aunque se ha creído que los ROS son tóxicos como se describió anteriormente, recientemente se ha encontrado que los ROS, como el peróxido de hidrógeno, desempeñan funciones fisiológicas que son importantes para mantener una condición saludable. Se ha demostrado que el peróxido de hidrógeno es necesario para la activación de la vía relacionada con citocinas, insulina, factor de crecimiento, factor nuclear kappa B (NF-kB) y c-JUN-N-terminal quinasa 1 (JNK1). Además, el peróxido de hidrógeno puede inducir enzimas involucradas en sistemas antioxidantes o inducir el sistema inmune innato contra bacterias intracelulares (West et al., 2011). El peróxido de hidrógeno también es necesario para la maduración del autofagosoma intacto y la autofagia intacta, que son necesarias para el proceso de degradación de orgánulos celulares envejecidos y defectuosos (Qiao et al., 2015). Estos hallazgos sugieren que aunque el NASH podría tratarse con antioxidantes, este tratamiento debería mantener ROS fisiológicos. Aunque se ha indicado que la administración de un antioxidante simple como la vitamina E es eficaz para el NASH en un estudio prospectivo de duración relativamente corta, la evaluación a largo plazo de este tratamiento aún está en curso. Además, ya existe una advertencia de que el tratamiento antioxidante tiene un impacto negativo en las enfermedades cerebrovasculares y la prevención del cáncer. Un metaanálisis de los efectos de la vitamina E en el accidente cerebrovascular mostró una reducción del 10% en el accidente cerebrovascular isquémico acompañada de un aumento del 22% en el accidente cerebrovascular hemorrágico. Además, es probable que los antioxidantes estándar contribuyan a la progresión del cáncer (Watson, 2013). Debido a que la EHGNA a menudo también está involucrada en el síndrome metabólico, se requiere una evaluación del riesgo de enfermedad cerebrovascular antes de la administración de vitamina E. El estrés oxidativo es un evento dañino para el desarrollo del cáncer y, además, tiene un papel importante en la prevención del cáncer. Las células cancerosas similares a las células madre tienen poderosas propiedades antioxidantes que las protegen del estrés oxidativo y, por lo tanto, previenen su apoptosis (Yae et al., 2012). El estrés oxidativo de las células normales puede inducir una transición a un fenotipo de células cancerosas que es altamente resistente al estrés oxidativo adicional. La inducción del estrés oxidativo es un enfoque que se está investigando como tratamiento del cáncer en varios ensayos clínicos (Trachootham et al., 2009). Sin embargo, es probable que este enfoque sea tóxico para las células normales y pueda conducir a la inducción de una mayor carcinogénesis. Por lo tanto, el estrés oxidativo debe controlarse de acuerdo con las circunstancias clínicas.
El conocimiento reciente sobre la importancia de los roles fisiológicos relacionados con ROS está fomentando enfoques terapéuticos para controlar el equilibrio del estrés oxidativo a antioxidante, en lugar de simplemente borrar ROS.
