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El gen CHD1 codifica una proteína remodeladora de cromatina dependiente de ATP, expresada de forma ubicua, que regula la apertura de la cromatina y desempeña un papel en la transcripción (resumen de Pilarowski et al., 2018).

El gen murino ‘proteína de unión a ADN de helicasa cromodómica-1’ (Chd1) fue aislado por Delmas et al. (1993) en una búsqueda de proteínas que se unen a un elemento promotor de ADN. La presencia de dominios cromáticos (modificadores de la organización de la cromatina) y un dominio helicasa/ATPasa relacionado con SNF2 llevó a especular que este gen regula la estructura de la cromatina o la transcripción de genes. Woodage et al. (1997) clonaron y caracterizaron 3 nuevos genes humanos relacionados con el gen Chd1 de ratón, denominados CHD1, CHD2 (602119) y CHD3 (602120). La CHD1 humana codifica una proteína predecida de 1.709 aminoácidos que comparte el 95,5% de identidad con el polipéptido Chd1 de ratón de 1.711 aminoácidos. El examen de las bases de datos de secuencias reveló varios genes relacionados, la mayoría de los cuales no se sabía que fueran similares a la Chd1 de ratón, produciendo un total de 12 genes de CHD altamente conservados de organismos tan diversos como la levadura y los mamíferos. La mayor región de variación de secuencia se encuentra en la parte C-terminal de las proteínas, una región con actividad de unión al ADN en la Chd1 de ratón. La deleción dirigida del único gen de CC de Saccharomyces cerevisiae demostró que las cepas de deleción eran menos sensibles que las de tipo salvaje al efecto citotóxico del 6-azauracilo. Este hallazgo fue sugerido a Woodage et al. (1997) que la detención transcripcional mejorada en los sitios de pausa de la ARN polimerasa II debido a la depleción del conjunto de nucleótidos inducidos por 6-azauracilo se redujo en la cepa de deleción y que la levadura CHD1 inhibió la transcripción. Esta observación, junto con los roles conocidos de otras proteínas con dominios de helicasa/ATPasa relacionados con cromo2 o SNF2, sugirió que la alteración de la expresión génica por los genes CHD podría ocurrir por modificación de la estructura de la cromatina, lo que podría alterar el acceso del aparato transcripcional a su plantilla de ADN cromosómico.

La levadura SAGA (acetiltransferasa Spt-Ada-Gcn5) y SLIK (similar a la SAGA) son 2 complejos de HAT multisubunidades altamente homólogos y conservados, que acetilan preferentemente las histonas H3 (véase 602810) y H2B (véase 609904) y la histona deubiquitinato H2B. (2005) identificaron la proteína remodeladora de cromatina Chd1 como un componente de SAGA y SLIK. Sus hallazgos indicaron que 1 de los 2 cromodominios de Chd1 interactúa específicamente con la marca lis4 metilada en la histona H3 que está asociada con la actividad transcripcional. Además, el complejo SLIK mostró una acetilación mejorada de un sustrato metilado, y esta actividad dependía de un cromodominio funcional de unión a metilo, tanto in vitro como in vivo.

Flanagan et al. (2005) describieron la estructura de la disposición en tándem de cromodominios CHD1 humanos y sus interacciones con colas de histonas. A diferencia de las proteínas HP1 (ver 604478) y Polycomb (ver 602770) que usan cromodomanos individuales para unirse a sus respectivas colas H3 de histonas metiladas, los 2 cromodomanos de CHD1 cooperan para interactuar con 1 cola H3 metilada. Flanagan et al. (2005) mostraron que los cromodomas dobles CHD1 humanos se dirigen a la cola H3 de la histona metilada de lisina-4 (H3K4me), un sello distintivo de la cromatina activa. El reconocimiento de metilamonio involucra 2 residuos aromáticos, no la jaula aromática de 3 residuos utilizada por los cromodomanos de proteínas HP1 y Polycomb. Además, los insertos únicos dentro del cromodominio 1 de CHD1 bloquean el sitio esperado de la unión de cola H3 visto en HP1 y Polycomb, en lugar de dirigir la unión H3 a una ranura en la unión del intercambiodominio.

Gaspar-Maia et al. (2009) demostraron que el factor de remodelación de la cromatina Chd1 es necesario para mantener la cromatina abierta de células madre embrionarias pluripotentes de ratón. La Chd1 es una proteína eucromatina que se asocia con los promotores de genes activos, y la regulación a la baja de la Chd1 conduce a la acumulación de heterocromatina. Las células madre embrionarias deficientes en Cd1 ya no son pluripotentes, porque son incapaces de dar lugar a endodermos primitivos y tienen una alta propensión a la diferenciación neural. Además, se requiere Chd1 para una reprogramación eficiente de fibroblastos al estado de células madre pluripotentes. Gaspar-Maia et al. (2009) concluyeron que la Cd1 es esencial para la cromatina abierta y la pluripotencia de las células madre embrionarias, y para la reprogramación de células somáticas al estado pluripotente.

Zhao et al. (2017) buscaron identificar genes ‘esenciales sintéticos’ en el cáncer: aquellos que se eliminan ocasionalmente en algunos cánceres, pero que casi siempre se conservan en el contexto de una deficiencia específica de supresor de tumores. Postularon que tales genes esenciales sintéticos serían blancos terapéuticos en cánceres que albergan deficiencias específicas de supresor de tumores. Además de las interacciones sintéticas letales conocidas, este enfoque descubrió el factor de unión al ADN de la cromatina helicasa CHD1 como un supuesto gen sintético esencial en cánceres deficientes en PTEN (601728). En los cánceres de próstata y de mama con deficiencia de PTEN, la depleción de la CC1 suprimió profunda y específicamente la proliferación celular, la supervivencia celular y el potencial tumorígeno. Mecánicamente, el PTEN funcional estimula la fosforilación mediada por GSK3-beta (605004) de los dominios degrón CHD1, que promueve la degradación de CHD1 a través de la vía de ubiquitinación-proteasoma mediada por beta-TrCP (BTRC; 603482). Por el contrario, la deficiencia de PTEN resulta en la estabilización de CHD1, que a su vez se acopla a la histona trimetil lisina-4 H3 (H3K4me3; ver 602810) modificación para activar la transcripción de la red génica protumorígena TNF (191160)-NF-kappa-B (ver 164011). Zhao et al. (2017) concluyeron que su estudio identificó una nueva vía de PTEN en el cáncer y proporcionó un marco para el descubrimiento de dianas «rastreables» en cánceres que albergan deficiencias específicas de supresores tumorales.

Woodage et al. (1997) mapeó el gen CHD1 humano a 5q15-q21 mediante cribado por PCR de la biblioteca CEPH YAC.

En 5 niñas no emparentadas con síndrome de Pilarowski-Bjornsson (PILBOS; 617682), Pilarowski et al. (2018) identificaron mutaciones heterocigotas sin sentido en el gen CHD1 (ver, por ejemplo, 602118.0001-602118.0004). Identificaron una mutación heterocigota en CHD1 en otra niña con un trastorno del desarrollo neurológico, pero también portaba mutaciones bialélicas, probablemente patógenas en el gen WDR62 (613583) y, por lo tanto, no se estudió más a fondo. Todos los pacientes se identificaron a través de estudios de secuenciación de exomas completos y la colaboración con otros investigadores a través de la base de datos GeneMatcher. Los 5 pacientes restantes tenían mutaciones que afectaban a la pérdida de una arginina, y varias de las mutaciones estaban localizadas en regiones estructuralmente importantes. Las células derivadas de uno de los pacientes mostraron un aumento global de una modificación de cromatina cerrada (H3K27me3) en comparación con las células de control, lo que sugiere que la mutación tuvo efectos funcionales. No se han realizado estudios funcionales in vitro ni estudios de células de pacientes en los demás pacientes. Los autores identificaron 3 pacientes previamente descritos en encuestas grandes de individuos con autismo que tenían mutaciones de novo missense (L1016V y R1203Q) y sin sentido (Leu1517fsTer) en el gen CHD1; sin embargo, la información fenotípica proporcionada en estos informes fue limitada. Un paciente adicional con una deleción que abarcaba el gen RGMB (612687) y la mayor parte del gen CHD1 había sido notificado, pero este niño no tenía anomalías en el desarrollo neurológico. Pilarowski et al. (2018) concluyeron que las mutaciones sin sentido en el gen CHD1 pueden causar defectos del neurodesarrollo a través de un efecto negativo dominante en lugar de a través de la haploinsuficiencia.