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El gen CAV1 codifica la caveolina-1, una proteína de membrana integral abundante en el endotelio y otras células del pulmón. Es el componente principal de las invaginaciones en forma de matraz de la membrana plasmática conocidas como caveolas (resumen de Austin et al., 2012).

Glenney (1992) clonado y secuenciado un humano cDNA que codifica la caveolina de pulmón. Observó una sorprendente similitud de secuencias con la proteína de transporte de vesículas VIP21(ver Kurzchalia et al., 1992). Scherer et al. (1996) revisó la literatura sobre la caveolina. Estructuralmente, la caveolina se puede dividir en 3 regiones distintas: un dominio N-terminal citosólico hidrofílico, una región que abarca la membrana y un dominio C-terminal hidrofílico. El dominio C-terminal sufre palmitoilación (S-acilación) en 3 residuos de cisteína, lo que sugiere que tanto la región que abarca la membrana como el dominio C-terminal de la caveolina están asociados con la membrana. Afirmaron que la caveolina puede funcionar como una proteína de andamiaje para organizar y concentrar ciertas moléculas que interactúan con la caveolina dentro de las membranas de las caveolas.

El gen CAV1 se traduce como una proteína de longitud completa de 178 aminoácidos en su isoforma alfa. Usando estudios inmunohistoquímicos, Austin et al. (2012) encontraron que CAV1 se expresa principalmente en la superficie de las células endoteliales de las arterias pulmonares, con algunas manchas en el citoplasma de las células endoteliales.

Las caveolas («pequeñas cuevas») son especializaciones de membrana plasmática presentes en la mayoría de los tipos celulares. Scherer et al. (1996) señalaron que son más visibles en los adipocitos, donde representan hasta el 20% de la superficie total de la membrana plasmática. Las moléculas de señal orientadas citoplasmáticamente se concentran dentro de estas estructuras, incluidas las proteínas heterotriméricas de unión a nucleótidos de guanina (proteínas G; véase 600239), las quinasas similares a Src (véase 124095), la proteína quinasa C-alfa (176960) y las GTPasas relacionadas con Ras (véase 139150). La localización caveolar de las moléculas de señalización puede proporcionar una base compartimental para integrar ciertos eventos de señalización transmembrana.

Engelman et al. (1998) revisó la genética molecular de la familia de genes de caveolina. Compararon la organización genómica de los genes CAV1, CAV2 (601048) y CAV3 (601253). El gen CAV1 contiene 3 exones, mientras que el gen CAV2 humano contiene 2 exones. El límite del último exón de CAV1 y CAV2 es análogo, lo que sugiere que surgieron a través de la duplicación de genes. El CAV3 específico del músculo se conserva, tanto a nivel de secuencia como a nivel de contexto cromosómico, entre el ratón y el hombre. Caveolinas con similitudes de secuencia con CAV1 y CAV2 humanos existen en C. elegans.

Ghorpade et al. (2018) mostraron que la obesidad en ratones estimula a los hepatocitos a sintetizar y secretar dipeptidil peptidasa-4 (DPP4; 102720), que actúa con el factor Xa plasmático (ver 613872) para inflamar los macrófagos de tejido adiposo. Silenciar la expresión de DPP4 en hepatocitos suprime la inflamación del tejido adiposo visceral y la resistencia a la insulina; sin embargo, no se observó un efecto similar con el inhibidor de la DPP4 administrado por vía oral sitagliptina. La inflamación y la resistencia a la insulina también se suprimieron al silenciar la expresión de caveolina-1 o PAR2 (600933) en macrófagos de tejido adiposo; estas proteínas median las acciones de DPP4 y factor Xa, respectivamente. Ghorpade et al. (2018) concluyeron que la DPP4 de hepatocitos promueve la inflamación del tejido adiposo visceral y la resistencia a la insulina en la obesidad, y que la orientación a esta vía puede tener beneficios metabólicos que son distintos de los observados con los inhibidores orales de la DPP4.

Scherer et al. (1995) mostraron que la Cav murina codifica 1 ARNm pero 2 isoformas de caveolina que difieren en aproximadamente 3 kD. Denominaron a las 2 isoformas alfa-y beta-caveolina. La alfa-caveolina contiene residuos 1-178; la metionina – 32 actúa como un sitio de iniciación de la traducción interna para formar la beta-caveolina más corta. Los autores afirman que ambas isoformas de caveolina están dirigidas a caveolas, forman homooligómeros e interactúan con las proteínas G. Sin embargo, la alfa – y la beta-caveolina asumen una distribución subcelular distinta pero superpuesta en células intactas y solo la beta-caveolina se fosforila en residuos de serina in vivo. Estos hallazgos sugirieron a los autores que la coexpresión de la alfa – y la beta-caveolina dentro de una sola célula puede usarse para generar al menos 2 subpoblaciones distintas de caveolas que pueden ser reguladas diferencialmente por una serina quinasa específica asociada a caveolina.

Scherer et al. (1996) encontraron que los residuos 82-101 de la caveolina-1 murina suprimían funcionalmente la actividad de la GTPasa basal de las proteínas G heterotriméricas purificadas, mientras que la región correspondiente de la caveolina-2 (que es 30% idéntica) tenía un efecto estimulante.

Wary et al. (1998) mostraron que la caveolina-1 funciona como un adaptador de membrana para unir la subunidad alfa de la integrina (véase 603963) a la tirosina quinasa FYN (137025). Tras la ligadura de integrinas, FYN se activa y se une, a través de su dominio SH3, a SHC (600560). SHC es posteriormente fosforilado en tirosina-317 y recluta GRB2 (108355). Esta secuencia de eventos es necesaria para acoplar integrinas a la vía Ras-ERK y promover la progresión del ciclo celular.

Además del papel de las mutaciones en CAV3 en la distrofia muscular de las cinturas de las extremidades, Engelman et al. (1998) revisaron el cultivo celular y los hallazgos bioquímicos que sugieren que las diferencias hereditarias en la interacción entre las caveolinas y sus parejas también pueden conducir a otras afecciones. Revisaron la evidencia de que CAV1 es un gen supresor de tumores y un regulador negativo de la cascada de quinasas MAP Ras-p42/44. El análisis de pérdida de heterocigosidad implica 7q31.1 en la patogénesis de múltiples tipos de cáncer, incluso carcinoma de mama, ovario, próstata y colorrectal, así como sarcomas uterinos y leiomiomas. Yang et al. (1998) encontraron niveles elevados de caveolina-1 asociados con metástasis de ganglios linfáticos en el cáncer de próstata (176807), lo que aumenta la posibilidad de que CAV1 también actúe como oncogén. Debido a que el gen más cercano conocido a CAV1 es el protooncógeno MET (164860), sin embargo, este hallazgo puede reflejar simplemente la coamplificación de CAV1 junto con MET. El MET se identificó y clonó por primera vez como un gen asociado a metástasis (Giordano et al., 1989).

Tahir et al. (2001) demostraron que la expresión de caveolina-1 aumenta significativamente en el cáncer de próstata humano primario y metastásico después de la terapia de ablación de andrógenos. También mostraron que la caveolina-1 es secretada por células cancerosas de próstata insensibles a los andrógenos, y que esta secreción está regulada por hormonas esteroides. Sus resultados generales establecieron la caveolina – 1 como un factor autocrino/paracrino que se relaciona con el cáncer de próstata insensible a los andrógenos. Sugirieron que la caveolina – 1 podría ser una diana terapéutica en el caso del cáncer de próstata.

Engelman et al. (1998) revisaron el papel de las caveolas y caveolinas en la señalización de la insulina y, por lo tanto, su posible papel en la diabetes. También revisaron el papel de las caveolas y caveolinas en el procesamiento del péptido A-beta amiloide (APP; 104760) en el cerebro y, por lo tanto, su posible papel en la enfermedad de Alzheimer.

Engelman et al. (1998) señalaron que las caveolinas comparten con otros factores de andamiaje la capacidad de unir múltiples componentes de una vía de señalización. La existencia de tales factores claramente permite a la célula un control más estricto de la activación y represión de la señalización de lo que sería posible si todos los jugadores se difundieran libremente por todo el citoplasma. Los andamios también permiten la integración de vías de transducción de señales en módulos distintos, de modo que reducen la probabilidad de conversaciones cruzadas indiscriminadas entre vías distintas. Una nueva clase de mutaciones de enfermedades puede salir a la luz en la que la causa raíz del trastorno es el fracaso de una proteína reguladora para interactuar adecuadamente con los factores de andamiaje.

De estudios en cultivo de células endoteliales aórticas bovinas, Feron et al. (1999) derivaron datos que establecieron un nuevo mecanismo para el deterioro inducido por el colesterol de la producción de óxido nítrico a través de la modulación de la abundancia de caveolina en las células endoteliales. Sugirieron que este mecanismo puede participar en la patogénesis de la disfunción endotelial y los efectos proaterogénicos de la hipercolesterolemia.

PrPC, la isoforma celular no patogénica de la proteína prión (PrP; 176640), es una glicoproteína ubicua que se expresa fuertemente en las neuronas. Mouillet-Richard et al. (2000) utilizaron el modelo murino de diferenciación neuronal 1C11 para buscar transducción de señales dependiente de PrPC a través de reticulación mediada por anticuerpos. Observaron acoplamiento dependiente de caveolina-1 de PrPC a la tirosina quinasa FYN. Mouillet-Richard et al. (2000) sugirieron que la clatrina (véase 118960) también podría contribuir a este acoplamiento.

Ohnuma et al. (2004) demostraron que CD26 (102720) se une al dominio de andamiaje de CAV1 en células presentadoras de antígenos. La unión se realiza por medio de los residuos 201 a 226 de CD26, junto con el sitio catalítico de serina en la posición 630. En los monocitos que expresan antígenos del toxoide tetánico (TT), la interacción CD26-CAV1 llevó a la fosforilación de CAV1, la activación de NFKB (véase 164011) y la regulación ascendente de CD86 (601020). Reducción de la expresión de CAV1 inhibe la regulación ascendente de CD86 mediada por CD26 y mejora abrogada de la proliferación de células T inducida por TT mediada por CD26. Ohnuma et al. (2004) concluyeron que la interacción CD26-CAV1 juega un papel en la regulación ascendente de CD86 en monocitos cargados con antígenos y la posterior interacción de CD86 con CD28 en células T, lo que lleva a la activación de células T específicas de antígenos.

Hovanessian et al. (2004) identificaron un motivo de unión a CAV1 conservado en la glicoproteína gp41 de la envoltura transmembrana del virus de inmunodeficiencia humana (VIH). El análisis de inmunoprecipitación mostró que la gp41 y los péptidos sintéticos que contenían el motivo de unión a CAV1 se unían a CAV1. Los anticuerpos de conejo a los péptidos sintéticos inhibieron la infección de linfocitos T por aislados primarios de VIH. Hovanessian et al. (2004) señalaron que los anticuerpos contra los péptidos son raros en individuos infectados por el VIH y propusieron que los péptidos podrían ser útiles como una vacuna universal de epítopo de células B o como agentes inmunoterapéuticos.

Pelkmans y Zerial (2005) exploraron el papel de las quinasas en la dinámica de las caveolas. Descubrieron que las caveolas operan utilizando principios diferentes del tráfico clásico de membranas. En primer lugar, cada capa caveolar contiene un número determinado (1 ‘cuántico’) de moléculas de caveolina-1. En segundo lugar, las caveolas se almacenan como en estructuras multicaveolares estacionarias en la membrana plasmática, o se someten a ciclos continuos de fisión y fusión con la membrana plasmática en un pequeño volumen debajo de la superficie, sin desmontar la capa caveolar. En tercer lugar, un mecanismo de conmutación desplaza las caveolas de este ciclo localizado al transporte citoplasmático de largo alcance. Pelkmans y Zerial (2005) identificaron 6 quinasas que regulan diferentes pasos del ciclo caveolar. Sus observaciones revelaron nuevos principios en el tráfico de caveolas y sugirieron que las propiedades dinámicas de las caveolas y su competencia de transporte están reguladas por diferentes quinasas que operan en varios niveles.

Yamamoto et al. (2006) presentaron pruebas de que la LRP6 (603507) está internalizada con caveolina en líneas celulares humanas y que los componentes de esta vía endocítica son necesarios para la internalización inducida por WNT3A (606359) de la LRP6 y para la acumulación de beta-catenina (CTNNB1; 116806). Los datos sugieren que WNT3A desencadena la interacción de LRP6 con caveolina y promueve el reclutamiento de AXINA (AXIN1; 603816) a LRP6 fosforilada por GSK3B (605004) y que la caveolina inhibe la unión de beta-catenina a AXINA. Yamamoto et al. (2006) concluyeron que la caveolina desempeña un papel crítico en la inducción de la internalización de LRP6 y en la activación de la vía WNT/beta-catenina.

Utilizando análisis de microarrays, inmunohistoquímicos, RT-PCR e inmunoblots, Wang et al. (2006) encontraron que la expresión de CAV1 se redujo significativamente en el tejido pulmonar y en las células epiteliales KRT19 (148020) positivas, pero no en las células endoteliales CD31 (PECAM1; 173445) positivas, de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (FPI; 178500) en comparación con los controles. La transferencia de Cav1 a ratones suprimió la FPI inducida por bleomicina. El tratamiento de fibroblastos pulmonares humanos con TGFB (190180) disminuyó el ARNm CAV1 y la expresión de proteínas. CAV1 suprimió la producción de matriz extracelular inducida por TGFB (ECM) a través de la vía JNK (MAPK8; 601158), y moduló la señalización SMAD (por ejemplo, SMAD3; 603109) por fibroblastos. Wang et al. (2006) concluyeron que CAV1 inhibe la producción de moléculas de MCE por los fibroblastos y sugirieron que podría ser un objetivo terapéutico para los pacientes con FPI.

Trajkovski et al. (2011) demostraron que la expresión de los microRNAs miR103 (613187) y miR107 (613189) está regulada al alza en ratones obesos. El silenciamiento de miR103 y miR107 mejoró la homeostasis de la glucosa y la sensibilidad a la insulina. Por el contrario, la ganancia de la función miR103/107 en el hígado o en la grasa fue suficiente para inducir una alteración de la homeostasis de la glucosa. Trajkovski et al. (2011) identificaron la caveolina-1, un regulador crítico del receptor de insulina (INSR; 147670), como un gen diana directo de miR103/107. Demostraron que la caveolina – 1 se regula al alza con la inactivación de miR103/107 en los adipocitos y que esto es concomitante con la estabilización del receptor de insulina, la señalización mejorada de insulina, la disminución del tamaño de los adipocitos y la captación de glucosa estimulada por insulina. Trajkovski et al. (2011) concluyeron que sus hallazgos demostraron la importancia central de miR103/107 para la sensibilidad a la insulina e identificaron un nuevo objetivo para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y la obesidad.

Las proteínas que contienen un dominio F-BAR, como la PACSIN2 (604960), regulan la dinámica de la membrana y la flexión. Senju et al. (2011) encontraron que la sobreexpresión del dominio de barra F PACSIN2 en células HeLa alteró la localización de CAV1 y causó invaginaciones de membrana plasmática en forma de malla. El dominio aislado de la BARRA F de la PACSINA 2 enlazaba el extremo N de CAV1 con más fuerza que la PACSINA 2 de longitud completa. Senju et al. (2011) determinaron que una interacción intramolecular entre los dominios SH3 y F-BAR de PACSIN2 era autoinhibitoria y que CAV1 interrumpió esta interacción. Además de unirse a CAV1, el dominio de barra en F de PACSIN2 unió simultáneamente la membrana plasmática y la tubulación inducida de la membrana. La caída de la PACSIN2 en células HeLa a través de un pequeño ARN de interferencia redujo el número de invaginaciones positivas a CAV1, aumentó el diámetro de los cuellos de las caveolas, aumentó la profundidad de las caveolas e interfirió con el reclutamiento de dinamina-2 (DNM2; 602378) para la fisión de las caveolas.

Usando varios métodos, Lanciotti et al. (2012) encontraron que MLC1 (605908), TRPV4 (605427), HEPACAM (611642), sintrofina (ver 601017), caveolina-1, Kir4.1 (KCNJ10; 602208) y AQP4 (600308) ensamblados en un complejo multiproteico asociado a Na, K-ATPasa. En líneas celulares de astrocitos humanos y de ratas, este complejo de Na,K-ATPasa, mediaba el aumento de calcio citosólico inducido por hinchazón y la recuperación del volumen en respuesta al estrés hiposmótico. La MLC1 asociada directamente con la subunidad Beta-1 de Na,K-ATPasa (ATP1B1; 182330), y la expresión de membrana plasmática de la MLC1 fue requerida para el ensamblaje del complejo de Na, K-ATPasa. El TRPV4 fue necesario para la afluencia de calcio, y el AQP4 fue reclutado para el complejo después del estrés hiposmótico.

Los genes que codifican la caveolina murina-1 y -2 se colocalizan dentro de la región A2 del cromosoma 6 de ratón (Engelman et al., 1998). Por FISH, Engelman et al. (1998) mapeó CAV1 y CAV2 al cromosoma 7q31.1-q31.2. El análisis de marcadores de repetición de microsatélites (CA)n de los clones genómicos CAV indicó que contienen el marcador D7S522, ubicado en 7q31. 1. Así, Engelman et al. (1998, 1998) demostraron que los 2 genes humanos se mapean en una región de sintenia conservada con 6-A2 murino. El gen CAV3 humano se asigna a 3p25, correspondiente a la región 6-E1 del ratón.

Lipodistrofia generalizada congénita, Tipo 3

En una mujer de 20 años, nacida de padres brasileños consanguíneos, con lipodistrofia generalizada congénita tipo 3 (CGL3; 612526) sin mutación en los genes que codifican seipin (606158) o AGPAT2 (603100), Kim et al. (2008) identificaron una mutación homocigótica de terminación prematura en CAV1 (601047.0001). La mutación afectó tanto a las isoformas alfa y beta CAV1 como a la expresión ablada de CAV1 en fibroblastos de la piel. Kim et al. (2008) seleccionaron CAV1 como gen candidato debido a su implicación en la señalización de insulina y la homeostasis lipídica. CAV1 es un componente estructural clave de las caveolas de membrana plasmática, y los ratones con deficiencia de Cav1 muestran pérdida progresiva de tejido adiposo y resistencia a la insulina. No se encontraron mutaciones en CAV1 en 3 pacientes adicionales con el trastorno que no tenían mutaciones en seipin o AGPAT2.

Lipodistrofia parcial familiar, Tipo 7

En un padre e hija con lipodistrofia parcial familiar tipo 7 (FPLD7; 606721), Cao et al. (2008) identificaron una mutación truncante heterocigota en el gen CAV1 (601047.0004). No se encontraron mutaciones de secuencia codificante en otros 4 genes asociados a la lipodistrofia. El gen CAV1 fue elegido para el estudio porque los modelos de ratón deficientes en Cav1 muestran algunas características similares (Razani et al., 2002). El fenotipo neurológico más grave en la hija sugirió que otros factores, ya sean genéticos o no genéticos, pueden modular la gravedad del fenotipo. Un paciente no relacionado con lipodistrofia parcial sin hallazgos oculares o neurológicos tenía una mutación heterocigótica de 88delC en la región no traducida de 5 grados del gen CAV1, con un efecto potencial en el marco de lectura. El 2 probandos se determinaron a partir de una cohorte de 60 pacientes con lipodistrofia parcial que fueron seleccionados para la CAV1 mutaciones.

En 2 pacientes no emparentados con FPLD7, Garg et al. (2015) identificaron mutaciones truncantes heterocigotas de novo en el gen CAV1 (Q142X; 601047.0005 y F160X; 601047.0006). Los fibroblastos de los pacientes mostraron una expresión significativamente reducida de CAV1 en comparación con los controles, pero no hubo diferencias en el número o la morfología de caveolas en comparación con los controles.

Hipertensión pulmonar primaria 3

En miembros afectados de una familia de 3 generaciones con hipertensión pulmonar primaria autosómica dominante-3 (PPH3; 615343), Austin et al. (2012) identificaron una mutación truncante heterocigota en el gen CAV1 (601047.0002). La mutación, que se identificó mediante secuenciación de exomas completos y se confirmó mediante secuenciación de Sanger, se segregó con el trastorno en la familia y no se encontró en varias bases de datos de control de exomas grandes o en 1.000 controles con compatibilidad étnica. Varios miembros de la familia no afectados también portaron la mutación, lo que indica una penetrancia incompleta. La edad en el momento del diagnóstico varió de 4 a 67 años, y las generaciones posteriores mostraron un inicio más temprano del trastorno. Los niveles de proteína CAV1 disminuyeron en los fibroblastos de los pacientes en comparación con los controles. La secuenciación de este gen en 260 pacientes adicionales con el trastorno identificó una mutación truncante de novo (601047.0003) en 1 paciente con inicio en la infancia, lo que sugiere que es una causa rara de HPP. El tejido pulmonar del paciente mostró disminución de la expresión de CAV1. Austin et al. (2012) sugirieron que ambas mutaciones pueden alterar el anclaje de las caveolas a la membrana plasmática. Los ratones knockout Cav1 desarrollan hipertensión pulmonar (Drab et al., 2001; Zhao et al., 2002; Zhao et al., 2009), apoyando la patogenicidad de las variantes identificadas por Austin et al. (2012). Los hallazgos resaltaron la importancia de las caveolas en la homeostasis de la vasculatura pulmonar.

Asociaciones pendientes de confirmación

En una mujer de 3 años con apariencia progeroide neonatal, lipodistrofia, hipertensión pulmonar, cutis marmorata, dificultades de alimentación y retraso del crecimiento, Schrauwen et al. (2015) identificaron mutaciones heterocigotas en los genes CAV1, AGPAT2 y LPIN1 (605518), todos los cuales desempeñan un papel importante en la biosíntesis de triacilglicerol en el tejido adiposo.

Por disrupción dirigida de la caveolina-1, Drab et al. (2001) generaron ratones que carecían de caveolas. La ausencia de este orgánulo alteró la señalización de óxido nítrico y calcio en un sistema cardiovascular, causando aberraciones en la relajación dependiente del endotelio, la contractilidad y el mantenimiento del tono miogénico. Además, los pulmones de los ratones knockout mostraron engrosamiento de los septos alveolares causado por la proliferación incontrolada de células endoteliales y fibrosis, lo que resultó en graves limitaciones físicas en ratones con trastornos de la caveolina-1. Por lo tanto, Drab et al. (2001) concluyeron que la caveolina-1 y las caveolas desempeñan un papel fundamental en la organización de múltiples vías de señalización en la célula.

Por recombinación homóloga, Razani et al. (2001) crearon ratones Cav1-nulos que eran viables y fértiles. En tejidos y fibroblastos embrionarios cultivados de ratones nulos Cav1, observaron una falta de formación de caveolas, degradación y redistribución de Cav2, defectos en la endocitosis de la albúmina (un ligando caveolar) y un fenotipo hiperproliferativo. En las células endoteliales pulmonares, los autores observaron septos alveolares engrosados e hipercelularidad y un aumento en el número de células endoteliales positivas al receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (191306). Cav1-ratones nulos mostraron intolerancia al ejercicio en comparación con compañeros de camada de tipo salvaje en una prueba de natación. Al medir la respuesta fisiológica de los anillos aórticos a diversos estímulos, Razani et al. (2001) determinaron que los ratones con deficiencia de Cav1 mostraron respuestas anormales de vasoconstricción y vasorrelajación. Observaron que eNOS (NOS3; 163729) la actividad se reguló al alza en animales sin Cav1, y esta actividad podría ser neutralizada por un inhibidor específico de NOS. Razani et al. (2001) concluyeron que la expresión de Cav1 es necesaria para estabilizar el producto proteico Cav2, para mediar la endocitosis caveolar de ligandos específicos, para regular negativamente la proliferación de ciertos tipos de células y para proporcionar inhibición tónica de la actividad de la eNOS en las células endoteliales.

Razani et al. (2002) encontraron que los ratones mayores Cav1-nulos tenían un peso corporal más bajo y eran resistentes a la obesidad inducida por la dieta en comparación con los de tipo salvaje. Los adipocitos de ratones nulos Cav1 carecían de membranas caveolas. Al principio, la falta de Cav1 afectó selectivamente solo la almohadilla de grasa de la glándula mamaria femenina y resultó en una ablación casi completa de la capa de grasa hipodérmica. Con la edad, hubo una descompensación sistémica en la acumulación de lípidos, lo que resultó en almohadillas de grasa más pequeñas, un diámetro celular de adipocitos reducido y un parénquima adiposo blanco hipercelular pobremente diferenciado. Los estudios de laboratorio mostraron que los ratones nulos Cav1 tenían niveles de triglicéridos y ácidos grasos libres muy elevados, aunque los niveles de insulina, glucosa y colesterol eran normales. El fenotipo de cuerpo magro y los defectos metabólicos observados en estos ratones sugirieron un papel de CAV1 en la homeostasis lipídica sistémica in vivo.

Para investigar la importancia in vivo de las caveolinas en mamíferos, Zhao et al. (2002) generaron ratones deficientes en el gen Cav1 y mostraron que, en su ausencia, no se observaron estructuras caveolas en varios tipos de células no musculares. Aunque los ratones homocigotos nulos eran viables, el examen histológico y la ecocardiografía identificaron un espectro de características de miocardiopatía dilatada en la cámara ventricular izquierda de los corazones con deficiencia de Cav1, incluyendo un diámetro de cámara ventricular agrandado, pared posterior delgada y disminución de la contractilidad. Estos animales también tenían una marcada hipertrofia ventricular derecha, lo que sugiere un aumento crónico de la presión arterial pulmonar. La medición directa de la presión arterial pulmonar y el análisis histológico revelaron que los ratones homocigotos nulos exhibieron hipertensión pulmonar, lo que puede haber contribuido a la hipertrofia del ventrículo derecho. Además, la pérdida de Cav1 llevó a un aumento dramático en los niveles sistémicos de óxido nítrico. Zhao et al. (2002) aportaron pruebas in vivo de que la caveolina-1 es esencial para el control de los niveles sistémicos de óxido nítrico y la función cardiopulmonar normal.

Zhao et al. (2009) mostraron que el remodelado vascular pulmonar y la hipertensión pulmonar en ratones Cav1 -/- resultaron de una actividad elevada de Nos3. El tratamiento de ratones Cav1 – / – con un eliminador de superóxido o un inhibidor de NOS invirtió el fenotipo. En ratones Cav1 -/ -, la activación de Nos3 resultó en una alteración de la actividad Pkg (PRKG1; 176894) a través de la nitración de tirosina, y la sobreexpresión de Pkg contrarrestó la hipertensión pulmonar en ratones Cav1 -/ -. El examen del tejido pulmonar de pacientes con hipertensión arterial pulmonar reveló una actividad elevada de NOS3, una disminución de la expresión de CAV1 y un aumento de la nitración de tirosina de PKG con elevación compensatoria concomitante de la expresión de PKG, recapitulando las observaciones en ratones.

Durante la lesión vascular, la proliferación y migración de las células musculares lisas conduce a la formación de neoíntima, que es inhibida por el monóxido de carbono (CO), un subproducto de la actividad de la hemo oxigenasa-1 (HMOX1; 141250). Kim et al. (2005) encontraron que la inhibición de la hiperplasia íntima por CO en un modelo de lesión vascular en rata implicaba una expresión mejorada de Cav1 en el músculo liso vascular a través de una cascada de señalización que involucraba cGMP y p38 MAPK (MAPK14; 600289). El CO no pudo inhibir la proliferación celular en ausencia de expresión de Cav1.

Yu et al. (2006) encontraron que la ligadura de la arteria carótida externa izquierda durante 14 días para reducir el flujo sanguíneo redujo el diámetro luminal de las arterias carótidas de ratones de tipo salvaje. En ratones Cav1-nulos, la disminución del flujo sanguíneo no redujo el diámetro de la luz, sino que paradójicamente aumentó el grosor de la pared y la proliferación celular. En arterias carótidas presurizadas aisladas, la dilatación mediada por flujo se redujo notablemente en arterias nulas Cav1 en comparación con las de ratones de tipo salvaje. Este deterioro en respuesta al flujo se rescató reconstituyendo Cav1 en el endotelio. Yu et al. (2006) concluyeron que las Cav1 y caveolas endoteliales son necesarias tanto para la mecanotransducción rápida como a largo plazo en vasos sanguíneos intactos.

Fernández et al. (2006) encontraron que los ratones nulos de Cav1 exhibieron deterioro de la regeneración hepática y baja supervivencia después de una hepatectomía parcial. Los hepatocitos mostraron una reducción drástica de la acumulación de gotas lipídicas y no avanzaron a través del ciclo de división celular. El tratamiento de ratones nulos Cav1 con glucosa, que es un sustrato energético predominante en comparación con los lípidos, aumentó drásticamente la supervivencia y restableció la progresión del ciclo celular. Por lo tanto, Fernández et al. (2006) concluyeron que la caveolina-1 juega un papel crucial en los mecanismos que coordinan el metabolismo de los lípidos con la respuesta proliferativa que ocurre en el hígado después de una lesión celular.