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Se usa un signo numérico (#) con esta entrada porque el síndrome de córnea quebradiza-1 (BCS1) es causado por una mutación homocigótica en el gen ZNF469 (612078) en el cromosoma 16q24.

El síndrome de córnea quebradiza (SCB) se caracteriza por escleras azules, ruptura corneal después de un traumatismo menor, queratocono o queratoglobo, hiperelasticidad de la piel e hipermovilidad de las articulaciones (Al-Hussain et al., 2004). Se clasifica como una forma de síndrome de Ehlers-Danlos (Malfait et al., 2017).

Heterogeneidad genética del Síndrome de Córnea Quebradiza

El síndrome de córnea quebradiza-2 (BCS2; 614170) es causado por una mutación en el gen PRDM5 (614161) en el cromosoma 4q27.

El tipo cifoscoliótico del síndrome de Ehlers-Danlos (EDS VI; 225400) se separó en un tiempo en EDS VIA (con deficiencia de lisil hidroxilasa) y EDS VIB (con actividad normal de lisil hidroxilasa). La designación EDS VIB se pensó entonces para incluir el síndrome de la córnea quebradiza. Otra entidad anteriormente llamada EDS VIB se conoce ahora como el tipo musculocontractural de EDS (601776), causado por la mutación en el gen CHST14 (608429).

Bertelsen (1968) describió a una hermana y un hermano, nacidos de padres primos, con escleras azules y córneas quebradizas. Se observó que la hermana tenía escleras azules al nacer, y a los 2 años, presentó una ruptura de la córnea derecha después de una caída menor. La reparación no tuvo éxito y el ojo estaba enucleado. Un año después, se presentó con ruptura de la córnea izquierda, de nuevo después de un ligero trauma indirecto. La herida se cerró con éxito con el tiempo, pero el ojo se volvió más tarde amaurotico, presumiblemente debido al desprendimiento de retina; además, el diámetro corneal de este ojo era considerablemente mayor de lo normal (14 mm). También se observó que su hermano menor tenía escleras extremadamente azules, y el examen ocular a 1 mes de edad mostró diámetros corneales de 11 mm, más profundos que la cámara anterior normal, y miopía de 10 dioptrías. A 1 año de edad, los diámetros de la córnea eran de 12 mm con curvatura normal, y el examen con lámpara de hendidura bajo anestesia mostró una córnea muy delgada que tenía aproximadamente un tercio de grosor normal, con una cámara anterior más profunda de lo normal. Los fundi eran normales, y no había evidencia de discos excavados. Había sufrido una fractura del húmero distal al nacer, pero el examen de rayos X mostró una densidad ósea normal, y no se produjeron más fracturas. El examen microscópico del ojo enucleado de la hermana mostró que el adelgazamiento corneal estaba localizado en la membrana de Bowman y la sustancia propia, que Bertelsen (1968) observó que son de origen mesodérmico como la esclerótica; el grosor de la membrana de Descemet y el endotelio no se vieron afectados. El adelgazamiento de la córnea y la esclerótica se debió en parte a un número reducido de laminillas y en parte a una reducción en el grosor de las laminillas individuales, que también contenían una cantidad excesiva de fibras reticulares. El epitelio corneal tenía un número normal de capas celulares. Bertelsen (1968) concluyó que este fenotipo representaba disgenesis mesodérmica. Los padres, 2 hermanas y un hermano tenían ojos normales sin miopía. Los sib afectados no presentaron signos de síndrome de Marfan (ver 154700) o síndrome de Ehlers-Danlos, y no hubo antecedentes familiares de fragilidad ósea.

Stein et al. (1968) reportaron córnea quebradiza asociada con esclerótica azul en 2 hermanos judíos tunecinos con padres consanguíneos, indicando herencia autosómica recesiva. Hyams et al. (1969) informaron de un niño judío tunecino afectado que podría haber estado relacionado con los pacientes de Stein et al. (1968) porque » las dos familias provienen de la misma ciudad de Túnez.’Badtke (1941) reportó 2 hermanas, nacidas de padres consanguíneos, con escleras azules y queratocono del Tirol del sur. Tucker (1959) reportó el trastorno en un hermano y una hermana con padres primos, y Arkin (1964) describió a un niño de 17 años afectado. Las características incluyen escleras azules; córnea grande, turbia, delgada y abultada, notada desde temprana edad e imitando el buptalmos, pero acompañada de presión intraocular normal; fragilidad de la córnea con ruptura repetida; anomalías dentales algo similares a las de la osteogénesis imperfecta; proclividad anormal a la fractura de huesos; dedos largos, delgados e hiperextensibles; y hernia. Los casos tunecinos de Stein y otros (1968) y Hyams et al. (1969) tenía el pelo rojo, un hallazgo lo suficientemente inusual en este grupo como para sugerir a los autores que era parte del síndrome. En el queratoglobo el adelgazamiento de la córnea es generalizado o en la periferia, mientras que en el queratocono es principalmente central.

Greenfield et al. (1973) reportaron 2 sib afectados con padres primos.

Judisch et al. (1976) estudiaron a 2 hermanos con fragilitas oculares y otras anomalías y encontraron actividad normal de la lisil hidroxilasa, distinguiendo así el trastorno de la EDS VIA. Cadle et al. (1985) estudiaron a 3 hermanas con fenotipo EDS VI pero lisil hidroxilasa normal y la característica adicional de la macrocefalia. En la revisión se concluyó que los 2 sib reportados por Judisch et al. (1976) también tenían macrocefalia, y Cadle et al. (1985) sugirieron que la macrocefalia y el fenotipo EDS VI era una entidad recesiva.

Ticho et al. (1980) describieron a un hermano y una hermana, de 16 y 8 años de edad, con cabello rojo, esclerótica azul, queratoglobo uniforme y córnea extremadamente delgada con varios leucomas de perforaciones espontáneas previas. No se encontraron manifestaciones sistémicas y los exámenes de sangre fueron normales. Sus 3 sib y sus padres, primos hermanos de origen judío tunecino, tenían el pelo oscuro y no tenían anomalías en los ojos.

Zlotogora et al. (1990) identificaron 2 grupos de pacientes con el síndrome de la córnea quebradiza. El primer grupo, compuesto por 5 familias de origen judío tunecino, se caracterizaba por el pelo rojo en todos los individuos afectados. En el segundo grupo, 9 familias de diversos orígenes étnicos mostraron una distribución normal del color del cabello en las personas afectadas. Zlotogora et al. (1990) sugirieron que el locus para el gen puede estar estrechamente relacionado con el locus para un gen responsable del color del cabello, con desequilibrio de vinculación en los judíos tunecinos.

Royce et al. (1990) describieron córnea quebradiza y escleras azules en asociación con cabello rojo en la hija de 4 años de padres sirios sanos y consanguíneos. Otras características incluyeron hiperextensibilidad articular, piel suave y aurículas displásicas con cartílago inusualmente blando. La microscopía electrónica mostró alteraciones ultraestructurales dramáticas en la dermis: distribuidas en todo su espesor había «agujeros» de 20-60 micrones de ancho o espacios libres de fibra, llenos de material amorfo.

Al-Hussain et al. (2004) describieron a 23 pacientes con síndrome de córnea quebradiza de 13 familias de Oriente Medio (9 de Arabia Saudita, 2 de Siria, 1 de Jordania y 1 de Yemen). Se observaron un total de 28 eventos de ruptura corneal en 17 pacientes; 9 de estos pacientes tuvieron rupturas bilaterales. A los 4 años de edad, el 50% de los pacientes habían experimentado ruptura corneal. Las escleras azules estaban presentes en los 22 pacientes examinados, y 20 pacientes tenían laxitud articular. La mayoría de los pacientes también presentaban hiperelasticidad cutánea sin excesiva fragilidad. Los 19 pacientes examinados bioquímicamente mostraron una actividad normal de la lisil hidroxilasa.

Christensen et al. (2010) volvieron a estudiar a un hermano y una hermana con síndrome de córnea quebradiza que, según Bertelsen (1968), tenían disgenesis mesodermalis corneae et sclerae.»Ambos sib, nacidos de padres noruegos primos hermanos, tenían escleras marcadamente azules y córnea delgada. En la niña, la ruptura de la córnea se produjo en ambos ojos después de un ligero trauma indirecto. Megalocornea, cámaras anteriores profundas y miopía severa estaban presentes. Christensen et al. (2010) examinaron a 8 miembros en 3 generaciones de la familia. A los 42 y 48 años de edad, respectivamente, ambos individuos afectados eran ciegos debido a desprendimiento de retina y glaucoma secundario. Tenían córneas extremadamente delgadas y abultadas, piel aterciopelada, cabello de color castaño, escoliosis, densidad mineral ósea reducida (DMO), anomalías dentales, pérdida de audición y defectos cardíacos menores. Christensen et al. (2010) concluyeron que el SCB es un trastorno que afecta a una variedad de tejidos conectivos. Los autores observaron que la DMO reducida y la morfología atípica de la corona dental no habían sido reportadas previamente en este trastorno. Los sibs, que eran los únicos miembros de la familia que tenían cabello rojo, se encontraron homocigotos para la variante común de cabello rojo R151C en el gen MC1R (155555.0004). Christensen et al. (2010) sugirieron que la asociación con el pelo rojo en algunos individuos con SCB es probable que ocurra por casualidad.

Khan et al. (2010) reportaron una familia siria consanguínea en la que 2 sib tenían síndrome de córnea quebradiza y 1 sib tenía escleras azules solamente. El sib afectado de mayor edad era un niño de 13 años que tenía escleras azules observadas al nacer y sufrió ruptura corneal bilateral a los 2 años de edad debido a un traumatismo menor, con múltiples operaciones corneales que resultaron en ftisis. El examen reveló ojos físticos bilaterales con escleras azules. Su piel era delgada y aterciopelada, con venas subcutáneas prominentes y pequeñas cicatrices dispersas en todas las extremidades, pero no había elasticidad anormal ni hipermovilidad articular. También tenía un paladar ligeramente arqueado, pie valgo bilateral y hallux valgo, y densidad ósea normal. Su hermana de 8 años tenía escleras azules y queratoglobus; el examen con lámpara de hendidura reveló córneas delgadas y neblina corneal en el ojo izquierdo debido a un desprendimiento de membrana Descemet anterior. Tenía una piel fina y aterciopelada con venas subcutáneas prominentes, pero sin elasticidad anormal ni cicatrices, y tenía una hipermovilidad articular significativa. Además, mostró abombamiento frontal, paladar arqueado, pectus carinatum, lordosis lumbar y talipes valgus bilaterales; la radiografía confirmó calvaria irregular, lordosis lumbar exagerada y talipes valgus bilaterales, con densidades óseas normales. Una hermana de 4 años tenía esclerosas azules al nacer, pero el examen ocular fue normal y el examen físico no fue notable.

Porque todos menos 1 de los pacientes judíos tunecinos reportados con síndrome de córnea quebradiza tenían cabello rojo, Abu et al. (2006) genotiparon 4 de estos individuos afectados de 3 familias, incluyendo los 2 sib reportados por Ticho et al. (1980), con marcadores ubicados cerca del receptor de melanocortina-1 (MC1R; 155555), un gen principal responsable del cabello rojo. Los 4 pacientes tenían un haplotipo común en estado homocigoto para los marcadores 16q24; no se encontró el mismo haplotipo en ninguno de los 52 sujetos control (p menor de 0,00001). El locus del SCB se mapeó a un intervalo de 4,7 Mb entre los marcadores D16S3423 y D16S3425. En el 1 paciente judío tunecino reportado con cabello oscuro, Abu et al. (2006) identificaron el mismo cromosoma ancestral; sin embargo, también identificaron una disomía uniparental parcial del cromosoma 16, que definió un límite telomérico que excluía el MC1R del intervalo de enlace y explicaba la falta de pelo rojo del paciente.

En una familia palestina altamente endogámica con síndrome de córnea quebradiza en la que se había excluido la vinculación al locus EDS VI en el cromosoma 1p36.22, Abu et al. (2008) analizaron marcadores en el cromosoma 16q24 y obtuvieron una puntuación lod máxima de 4,01 en D16S3420. El análisis de haplotipos de un miembro de la familia no afectado indicó que el gen causante debe localizarse telomérico a D16S3422, y combinarse con datos de pacientes judíos tunecinos previamente estudiados por Abu et al. (2006), el locus del gen de la enfermedad se redujo a 2,8 Mb entre D16S3422 y D16S3425.

El síndrome de córnea quebradiza es un trastorno autosómico recesivo (Abu et al., 2008).

Abu et al. (2008) analizaron el gen candidato ZNF469 en 4 familias judías tunecinas, una de las cuales fue la familia reportada originalmente por Ticho et al. (1980), y 1 familia palestina con síndrome de córnea quebradiza-1 y homocigosis identificada para 2 deleciones de 1-bp diferentes (612078.0001 y 612078.0002, respectivamente) que no se encontraron en controles étnicamente compatibles.

En un hermano y una hermana con síndrome de córnea quebradiza que fueron reportados originalmente por Bertelsen (1968), Christensen et al. (2010) identificaron una mutación homocigótica en el gen ZNF469 que afectó el cuarto de los 5 dominios de zinc en los dedos (612078.0003).

En sib afectados de una familia consanguínea siria con síndrome de córnea quebradiza (BCS1), Khan et al. (2010) identificaron homocigosis para una mutación sin sentido en el gen ZNF469 (612078.0004).

Burkitt Wright et al. (2011) observaron que el espectro fenotípico en pacientes con SCB con mutaciones en los genes ZNF469 o PRDM5 (614161) es extremadamente similar, si no idéntico (ver BCS2, 614170), lo que sugiere que los 2 genes actúan dentro de la misma vía de desarrollo. La PCR cuantitativa de fibroblastos mutantes de pacientes con BCS1 y BCS2 mostró que la mutación en ZNF469 o PRDM5 causa una regulación a la baja significativa de los genes que codifican moléculas involucradas en el desarrollo y mantenimiento de la matriz extracelular en comparación con los controles.

Walker et al. (2004) examinaron fibroblastos cultivados de 4 pacientes con características clínicas similares a las de EDS VI, pero que tenían niveles normales de lisil hidroxilasa-1 (LH1; PLOD1; 153454). Aunque se observaron niveles normales de ARNm de LH1 en los 4 pacientes, en 2 pacientes los niveles de ARNm de LH2 (PLOD2; 601865) disminuyeron en más del 50%, y se observó una disminución similar en el ARNm de LH3 (PLOD3; 603066) en los otros 2 pacientes. Se pudo identificar un patrón distinto de enlaces cruzados de colágeno, indicativo de una disminución de la hidroxilación de lisilo, en los pacientes con EDS, pero no hubo una correlación clara entre el patrón de enlaces cruzados de colágeno y los cambios en los ARNm individuales de lisil hidroxilasa de los pacientes con EDS VIB. Se excluyó una anomalía de tenascin-X (600985) en estos pacientes. Este estudio sugirió que la base de EDS VIB es genéticamente heterogénea, y que las vías alternativas, además de la hidroxilación de lisina del colágeno, pueden verse afectadas.