TEXTO

La proteína inflamatoria de macrófagos-1 es una llamada monocina que participa en el estado inflamatorio agudo en el reclutamiento y activación de leucocitos polimorfonucleares (Wolpe et al., 1988). Sherry et al. (1988) demostraron 2 componentes proteicos de MIP1, llamados por ellos alfa y beta.

Según la revisión de Wolpe y Cerami (1989), cDNAs para MIP1A (MIP-1-alfa) y MIP1B (MIP-1-beta; 182284) son 57% idénticos y las secuencias de péptidos predichas son 60% idénticas en toda su longitud. El ADNc para MIP1A predice un péptido maduro de 69 aminoácidos con una masa molecular de 7.889 daltons. El ADNc para MIP1B predice un péptido maduro de 69 aminoácidos con una masa molecular de 7.832 daltons; la presencia de un potencial sitio de N-glicosilación (asn-pro-ser) en la posición 53 puede explicar el mayor tamaño aparente de la proteína MIP1B por SDS-PAGE. MIP1A también se conoce como LD78.

La estimulación mitogénica de las células T en reposo da lugar a la transcripción de novo de un gran número de genes, incluidos los que codifican moléculas reguladoras, como las linfocinas. Irving et al. (1990) determinaron la organización genómica de los genes para 2 linfocinas inducidas que parecen ser los homólogos humanos de las proteínas inflamatorias de los macrófagos murinos, Mip-1-alfa y beta, a las que llamaron 464.1 y 744.1, respectivamente. Los 2 genes compartían 55% de homología de aminoácidos y demostraron una regulación paralela de la expresión inducida en células T. Irving et al. (1990) encontraron, además, que los genes están estrechamente vinculados en el genoma humano, separados por 14 kb,y están organizados de manera directa. La estrecha vinculación también se indicó por el hallazgo de desequilibrio de vinculación en estudios de población. Irving et al. (1990) asignaron Mip-1-alfa y beta a 17q11-q21 por estudio de híbridos de células somáticas y por hibridación in situ.

Hirashima et al. (1992) mapearon los 3 genes LD78, incluido el LD78-alfa, al cromosoma 17q21.1-q21.3 mediante hibridación in situ y análisis de híbridos de células somáticas.

Modi et al. (2006) declaró que CCL18 (603757), CCL3 y CCL4 (182284) se encuentran en un intervalo de 47 kb en 17q12.

Por análisis de híbridos de células somáticas y cepas endogámicas recombinantes, Wilson et al. (1990) mapearon los genes Mip1a y Mip1b de ratón a un grupo en el cromosoma 11.

El gen humano se identificó como un gen de cambio G0 / G1 temprano en células mononucleares de sangre cultivadas y se denominó G0S19 (Blum et al., 1990). Blum et al. (1990) y Nakao et al. (1990) obtuvieron pruebas de la existencia de al menos 3 genes similares a LD78 diferentes en el genoma humano.

Cocchi et al. (1995) identificaron a RANTES (187011), MIP-1-alfa y MIP-1-beta como los principales factores supresores del VIH producidos por las células T CD8 positivas.

Usando análisis de microarrays de firmas de expresión génica, Lossos et al. (2004) estudiaron la predicción del pronóstico en el linfoma difuso de células B grandes. En un análisis univariado, los genes se clasificaron en función de su capacidad para predecir la supervivencia; los predictores más fuertes de supervivencia general más larga fueron LMO2 (180385), BCL6 (109565) y FN1 (135600), y los predictores más fuertes de supervivencia general más corta fueron CCND2 (123833), SCYA3 y BCL2 (151430). Lossos et al. (2004) desarrollaron un modelo multivariado basado en la expresión de estos 6 genes, y validaron el modelo en 2 conjuntos de datos de microarrays independientes. El modelo era independiente del Índice Pronóstico Internacional y se sumaba a su poder predictivo.

En arterias humanas y de ratones enfermos, Zhao et al. (2004) demostraron que la 5-lipoxigenasa (5-LO; 152390) – los macrófagos positivos se localizan en áreas de neoangiogénesis y que estas células constituyen un componente principal de los aneurismas aórticos inducidos por una dieta aterogénica que contiene colato en ratones Apoe (107741) -/ -. La deficiencia de 5-LO atenuó notablemente la formación de estos aneurismas y se asoció con una actividad reducida de la metaloproteinasa-2 de la matriz (MMP2; 120360) y una disminución de la CCL3 plasmática, pero solo afectó mínimamente la formación de lesiones ricas en lípidos. El leucotrieno LTD4 estimuló fuertemente la expresión de CCL3 en macrófagos y CXCL2 (139110) en células endoteliales. Zhao et al. (2004) concluyeron que la vía 5-LO está vinculada a la inflamación dependiente de hiperlipidemia de la pared arterial y a la patogénesis de aneurismas aórticos a través de una posible ruta intermediaria de quimioquinas. Mueller y Strange (2004) presentaron evidencia de que la activación de CCR5 (601373) por CCL3 activa directa e independientemente una vía de señalización de proteína G a través de GNAI2 (139360) y una vía de señalización de fosforilación de tirosina a través de JAK2 (147796).

Las especies de Schistosoma (véase 181460) son parásitos helmintos que son expertos en manipular el sistema inmune del huésped para permitir la tolerancia a infecciones crónicas de gusanos sin morbilidad manifiesta. Esta modulación de la inmunidad por esquistosomas previene una serie de enfermedades mediadas por el sistema inmunitario, incluidas las alergias y la autoinmunidad. Smith et al. (2005) identificaron una molécula producida por huevos de Schistosoma, denominada proteína de unión a quimiocinas de S. mansoni (smCKBP), que unió varias quimiocinas, incluida la CCL3. SmCKBP bloqueó la interacción de estas quimiocinas con sus receptores y, por lo tanto, inhibió la inducción de la inflamación. Smith et al. (2005) propusieron que, dado que el smCKBP no está relacionado con las proteínas del huésped, puede tener potencial como agente antiinflamatorio.

Dong et al. (2016) informaron que las mutaciones activadoras de Ptpn11 (176876) en el microambiente de la médula ósea de ratón promovieron el desarrollo y la progresión de la neoplasia mieloproliferativa (NMP) a través de profundos efectos perjudiciales en las células madre hematopoyéticas. Las mutaciones de Ptpn11 en células madre/progenitoras mesenquimales y osteoprogenitores, pero no en osteoblastos diferenciados o células endoteliales, causaron una producción excesiva de la quimiocina CC CCL3, que reclutó monocitos al área en la que también residían las células madre hematopoyéticas. En consecuencia, las células madre hematopoyéticas fueron hiperactivadas por la interleucina-1-beta (IL1B; 147720) y posiblemente otras citocinas proinflamatorias producidas por monocitos, lo que llevó a una NMP exacerbada y a una NMP derivada de células de donantes después de un trasplante de células madre. Sorprendentemente, la administración de antagonistas de los receptores CCL3 revirtió de manera efectiva el desarrollo de NMP inducido por el microambiente de médula ósea mutado por Ptpn11. Dong et al. (2016) concluyeron que su estudio reveló la contribución crítica de las mutaciones Ptpn11 en el microambiente de la médula ósea a la leucemogénesis e identificaron la CCL3 como una diana terapéutica potencial para controlar la progresión leucémica en el síndrome de Noonan (163950) y para mejorar la terapia de trasplante de células madre en leucemias asociadas al síndrome de Noonan.

CCL3, CCL4 (182284) y CCL18 (603757), que se encuentran a una distancia de 40 kb, codifican quimioatractantes potentes producidos por macrófagos, células asesinas naturales, fibroblastos, células de masa, células T CD4+ y células T CD8+. CCL3 y CCL4 son ligandos naturales para el coreceptor CCR5 del VIH-1 y también activan y mejoran la citotoxicidad de las células asesinas naturales. Modi et al. (2006) adn genómico genotipado de más de 3000 participantes inscritos en 5 cohortes de historia natural de Estados Unidos con SIDA para 21 SNP en un intervalo de 47 kb en 17q12 que contiene estos 3 genes. Se reportaron dos asociaciones significativas que replicaron un estudio anterior. En primer lugar, entre los miembros afroamericanos de la cohorte de usuarios de drogas inyectables, las frecuencias de 3 SNP correlacionados en CCL3 fueron significativamente elevadas entre individuos altamente expuestos y persistentemente no infectados por el VIH-1 en comparación con seroconvertidores infectados por el VIH-1 (P = 0,02-0,03). En segundo lugar, 7 SNP altamente correlacionados que abarcan 36 kb y contienen los 3 genes se asociaron significativamente con una progresión de la enfermedad más rápida entre los europeos estadounidenses. Estos resultados reiteraron la importancia de la variación del gen de la quimioquina en la patogénesis del VIH-1/SIDA y enfatizaron que el desequilibrio de enlace localizado dificulta la identificación de mutaciones causales.

Cook et al. (1995) examinaron el papel biológico de MIP-1-alfa generando ratones homocigotos para un nocaut del gen. Encontraron que los homocigotos eran resistentes a la miocarditis inducida por virus Coxsackie observada en ratones infectados de tipo salvaje. La influencia de los ratones homocigotos MIP-1-alfa infectados por el virus redujo la neumonitis y retrasó la eliminación del virus en comparación con los ratones de tipo salvaje infectados. Los ratones con deficiencia homocigótica no tenían anormalidades hematopoyéticas manifiestas. Los resultados demostraron que la PIM-1-alfa es un importante mediador de la inflamación inducida por el virus in vivo.

Miyazaki et al. (2005) mostraron que las reacciones de hipersensibilidad inmediatas mediadas por IgE en la conjuntiva requieren múltiples señales. Encontraron que la hipersensibilidad inmediata y la degranulación de mastocitos se inhibieron en ratones que carecían de Mip1a, que tenían un número normal de mastocitos tisulares y no disminuyeron los niveles de IgE alergénica específica, y en ratones tratados con anti-Mip1a. (2005) concluyeron que MIP1A es una segunda señal importante para la degranulación de mastocitos en la conjuntiva y para la enfermedad en fase aguda, posiblemente a través de la interacción con CCR1 (601159), su receptor de quimioquinas.