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La familia de proteínas del ciclo de división celular 25 (CDC25) son fosfatasas de doble especificidad altamente conservadas que activan complejos de quinasa dependiente de ciclina (CDK), que a su vez regulan la progresión a través del ciclo de división celular. Las fosfatasas CDC25 también son componentes clave de las vías de control que se activan en caso de daño al ADN. En las células de mamíferos, se han identificado 3 isoformas: CDC25A, CDC25B (116949) y CDC25C (157680). CDC25A activa principalmente los complejos CDK2 (116953)-ciclina E (123837) y CDK2-ciclina A (123835) durante la transición G1-S, pero también tiene un papel durante la transición G2-M activando los complejos CDK1 (116940)-ciclina B (123836), que se cree que inician la condensación cromosómica (resumen de Boutros et al., 2007).

Galaktionov y Beach (1991) clonaron un ADNc correspondiente al gen CDC25A humano de una biblioteca de teratocarcinomas.

Galaktionov et al. (1995) mostraron que en las células de roedores, las fosfatasas CDC25A o CDC25B humanas, pero no CDC25C, cooperan con la mutación gly12-a-val del gen HRAS (190020.0001) o con la pérdida de RB1 (614041) en la formación de foco oncogénico. Los transformantes eran altamente aneuploides, crecieron en agar blando y formaron tumores de alto grado en ratones desnudos. Se detectó sobreexpresión de CDC25B en 32% de los cánceres de mama primarios en humanos examinados.

Para proteger la integridad del genoma y garantizar la supervivencia, las células eucariotas expuestas al estrés genotóxico dejan de proliferar para proporcionar tiempo para la reparación del ADN. Mailand et al. (2000) demostraron que las células humanas responden a la luz ultravioleta o a la radiación ionizante mediante una rápida degradación proteica dependiente de ubiquitina y proteosoma de CDC25A, una fosfatasa necesaria para la progresión de la fase G1 a la fase S del ciclo celular. Esta respuesta involucró la proteína quinasa CHK1 activada (603078) pero no la vía p53 (191170), y la persistente fosforilación inhibitoria de tirosina de CDK2 (116953) bloqueó la entrada en la fase S y la replicación del ADN. La detención del ciclo celular dependiente de CDC25A ocurre de 1 a 2 horas después de la radiación ultravioleta, mientras que el eje p53-p21 afecta el ciclo celular solo varias horas después del tratamiento ultravioleta. Mailand et al. (2000) concluyeron que la respuesta de los puntos de control al daño al ADN ocurre en 2 ondas. La sobreexpresión de CDC25A evitó el mecanismo de detención del ciclo celular, lo que llevó a un mayor daño al ADN y una disminución de la supervivencia celular. Mailand et al. (2000) concluyeron que los resultados identificaron una degradación específica de CDC25A como parte del mecanismo de control de daños en el ADN y sugirieron cómo la sobreexpresión de CDC25A en cánceres humanos podría contribuir a la carcinogénesis.

Cuando se expone a radiación ionizante, las células eucariotas activan las vías de control para retrasar la progresión del ciclo celular. Los defectos en el punto de control de la fase S inducida por radiación ionizante causan «síntesis de ADN radiorresistente», un fenómeno que se ha identificado en pacientes propensos al cáncer que sufren de ataxia-telangiectasia. La fosfatasa CDC25A activa la CDK2, necesaria para la síntesis de ADN, pero se degrada en respuesta al daño del ADN o a la replicación estancada. Falck et al. (2001) reportaron un vínculo funcional entre ATM (607585), quinasa de señalización de puntos de control CHK2 (604373) y CDC25A, e implicaron este mecanismo en el control del punto de control de fase S. Falck et al. (2001) mostraron que la destrucción inducida por radiación ionizante de CDC25A requiere tanto la ATM como la fosforilación de CDC25A mediada por CHK2 en la serina-123. Una pérdida inducida por radiación ionizante de la proteína CDC25A previene la desfosforilación de CDK2 y conduce a un bloqueo transitorio de la replicación del ADN. Falck et al. (2001) también mostraron que los alelos CHK2 asociados al tumor no pueden unirse o fosforilar CDC25A, y que las células que expresan estos alelos CHK2, CDC25A elevado o un mutante CDK2 incapaz de someterse a fosforilación inhibitoria (CDK2AF) no pueden inhibir la síntesis de ADN cuando se irradian. Falck et al. (2001) concluyeron que sus resultados apoyan a CHK2 como candidato a supresor de tumores, e identifican la vía ATM CH CHK2 CD CDC25A CD CDK2 como un punto de control de integridad genómica que impide la síntesis de ADN radiorresistente.

Falck et al. (2002) demostraron que el bloqueo experimental de la función NBS1 (602667)-MRE11 (600814) o de los eventos desencadenados por CHK2 conduce a un fenotipo de síntesis de ADN radiorresistente parcial en células humanas. En contraste, la interferencia concomitante con las vías NBS1-MRE11 y CHK2-CDC25A-CDK2 elimina por completo la inhibición de la síntesis de ADN inducida por la radiación ionizante, lo que resulta en una síntesis de ADN radiorresistente completa análoga a la causada por la ATM defectuosa. Además, se evitó la carga de CDC45 (603465) dependiente de CDK2 en los orígenes de replicación, un requisito previo para el reclutamiento de ADN polimerasa, tras la irradiación de células normales o defectuosas NBS1/MRE11, pero no células con ATM defectuosa. Falck et al. (2002) concluyeron que en respuesta a la radiación ionizante, la fosforilación de NBS1 y CHK2 por ATM desencadena 2 ramas paralelas del punto de control de la fase S dependiente del daño del ADN que cooperan inhibiendo distintos pasos de la replicación del ADN.

En Drosophila, la expresión del «cordel» de la fosfatasa cdc25, que promueve la progresión a través de la meiosis, está regulada por la «bola» (véase 606165), que codifica un factor clave de la meiosis en las células germinales masculinas. Luetjens et al. (2004) investigaron si un mecanismo común subyace al bloqueo de la maduración de las células germinales observado en pacientes azoospermicos idiopáticos y no idiopáticos con parada meiótica (270960). Examinaron, por inmunohistoquímica, la expresión de la BOULÉ y la fosfatasa CDC25A, el homólogo humano de la cuerda, en 47 hombres con detención meiótica, atrofia mixta o espermatogénesis normal. La expresión de proteína boulé en hombres con espermatogénesis completa se restringió a etapas desde el leptoteno hasta etapas de espermatocitos tardíos, mientras que la expresión de CDC25A varió desde espermatocitos de leptoteno hasta espermátidas alargadas. Aunque los espermatocitos estaban presentes en todas las biopsias testiculares con parada meiótica (28 testículos), la expresión de la proteína BOULE era completamente deficiente. Además, en casi todas las biopsias en las que no había PETANCA, el CDC25A carecía de forma concomitante. Sin embargo, no se identificaron mutaciones o polimorfismos en el gen de la BOULÉ que pudieran explicar la falta de expresión de BOULÉ o CDC25A. Los autores concluyeron que un grupo importante de hombres infértiles con detención meiótica carece de proteína BOULE y de su supuesto objetivo, la expresión de CDC25A. También llegaron a la conclusión de que la falla espermatogénica parece surgir de factores aguas arriba de la bola, que posiblemente estén involucrados en la regulación de la transcripción y/o traducción de la BOLA.

Uto et al. (2004) encontraron Xenopus Chk1, pero no Chk2, fosforiló Xenopus Cdc25a en thr504 e inhibió su interacción con varios complejos Cdk-ciclina a través de su terminal C. Esta inhibición, no la degradación de Cdc25a, fue esencial para la detención del ciclo celular inducido por Chk1 y el punto de control de replicación de ADN en embriones tempranos. Existen sitios C-terminales equivalentes a thr504 en todos los miembros conocidos de la familia Cdc25, desde levaduras hasta humanos, y su fosforilación por Chk1 inhibió a todos los miembros examinados de la familia Cdc25 de interactuar con sus sustratos de Cdk-ciclina.

Madlener et al. (2009) mostraron que el choque térmico moderado de 42 grados C causó una rápida degradación de la proteína CDC25A y una reducción de la progresión del ciclo celular. La degradación de CDC25A dependía de la fosforilación de Ser75-CDC25A por p38-MAPK (MAPK14; 600289) y de la fosforilación de Ser177-CDC25A por CHK2, que forma un sitio de unión para 14-3-3 (véase 113508). Tras un choque térmico, el CDC25A se colocalizó rápidamente con 14-3-3 en el espacio perinuclear, lo que se acompañó de una disminución de los niveles de proteína CDC25A nuclear. Consistentemente, un doble mutante CDC25A con deficiencia de unión de 14-3-3 que no se puede fosforilar en la Ser177 y Tyr506 no se degradó en respuesta al choque térmico, y no hubo evidencia de un aumento de la colocalización de CDC25A con 14-3-3 en el citosol. Por lo tanto, tras el choque térmico, p38-MAPK, CHK2 y 14-3-3 fueron antagonistas de la estabilidad de CDC25A. Sin embargo, CDC25A estaba protegida por Hsp90AA1 (140571) en células HEK293, porque la inhibición específica de HSP90 con geldanamicina causó la degradación de CDC25A en células HEK293, implicando que CDC25A es una proteína cliente HSP90. La inhibición específica de HSP90, junto con el choque térmico, causó y aceleró la degradación de CDC25A y fue altamente citotóxica. Madlener et al. (2009) concluyeron que CDC25A se degrada por choque térmico moderado y está protegido por HSP90.

Las fosfatasas CDC25 activan las quinasas de división celular a lo largo del ciclo celular. Fauman et al. (1998) determinó la estructura de 2,3 angstrom del dominio catalítico humano CDC25A. La estructura cristalina reveló un pequeño dominio alfa / beta con un pliegue diferente a las estructuras de fosfatasa descritas anteriormente, pero idéntico al rodaneso, una proteína de transferencia de azufre. Solo el bucle de sitio activo, que contiene el motivo cys-(X)-5-arg, mostró similitud con las tirosinas fosfatasas. En algunos cristales, el catalítico cys430 formó un enlace disulfuro con el invariante cys384, lo que sugiere que el CDC25 puede autoinhibirse durante el estrés oxidativo. Asp383, anteriormente propuesto como el ácido general, en su lugar cumple un papel estructural, formando un puente de sal enterrado conservado. Fauman et al. (1998) propusieron que glu431 puede actuar como un ácido general.

Demetrick y Beach (1993) mapearon el gen CDC25A a 3p21 por hibridación fluorescente in situ con confirmación por análisis de PCR de ADN híbrido de células somáticas humanas/hámster. Un área cercana a la 3p21 está frecuentemente involucrada en anomalías cariotípicas en carcinomas renales, carcinomas de células pequeñas de pulmón y tumores benignos de la glándula salival.