Evaluación
Los pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) recidivante o metastásico después del fracaso de la quimioterapia basada en platino siguen teniendo un pronóstico muy precario. Para este entorno de pacientes, con progresión tumoral o recidiva dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis de quimioterapia con platino, Ferris y colaboradores publicaron los resultados de un ensayo aleatorizado de fase III en el que se evaluó la eficacia y la seguridad de nivolumab . En la última década, los pacientes con CPNH en recaída/metastásico (R/M) de segunda línea recibieron predominantemente quimioterapia de un solo fármaco (TC) o los mejores cuidados médicos de apoyo (CSM), sin resultados significativos en la supervivencia . En el ensayo LUX-H&N 1, después de una mediana de seguimiento de 6,7 meses (RIC 3,1-9,0), la supervivencia sin progresión (SLP) (variable principal) fue más larga en el grupo de afatinib que en el grupo de metotrexato. Sin embargo, no hubo diferencia significativa en la SG entre los 322 pacientes con CCHN de R/M que habían progresado durante o después de la terapia de primera línea a base de platino y se asignaron al azar a recibir afatinib o metotrexato intravenoso semanal de 40 mg/m2 .
En el ensayo CheckMate 141, los 361 pacientes con progresión de R/M-HNSCC dentro de los 6 meses posteriores a la quimioterapia a base de platino se asignaron al azar, en una proporción de 2:1, para recibir nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas, o medicación estándar de atención (SOC) (metotrexato semanal, docetaxel o cetuximab en monoterapia). Nivolumab se administró a una dosis de 3 mg por kg de peso corporal cada 2 semanas. El SOC consistió en la administración intravenosa semanal de metotrexato a una dosis de 40 a 60 mg/m2 o docetaxel a una dosis de 30 a 40 mg/m2, o cetuximab a una dosis de 250 mg/m2 después de una dosis de carga de 400 mg/m2.
El estudio alcanzó el objetivo principal. La supervivencia general (SG) fue significativamente mayor con nivolumab que con SOC, y las estimaciones de la tasa de supervivencia a 1 año fueron claramente más altas con nivolumab que con el tratamiento estándar (36,0 vs.16,6%). Nivolumab alcanzó una tasa de respuesta de 13.3% (IC del 95%, 9,3 a 18,3), incluidas 6 respuestas completas (RC) y 26 respuestas parciales (RP), mientras que en el grupo de control la tasa de respuesta fue del 5,8% (IC del 95%, 2,4 a 11,6), incluidas 1 RC y 6 RP. Nivolumab mejoró la SG y la TRG independientemente del uso previo de cetuximab, aunque la magnitud del beneficio fue mayor en pacientes sin exposición previa a cetuximab .
Los resultados de eficacia son similares a los obtenidos con pembrolizumab, el otro anticuerpo monoclonal anti-PD1, en otros ensayos clínicos en pacientes con R/M-SCCHN, aunque la actividad de pembrolizumab parece estar más relacionada con la expresión de PD-L1 .
Más recientemente se publicaron resultados positivos de un ensayo con pembrolizumb en el tratamiento de R/M-HNSCC . Con base en estos resultados, se puede determinar un cambio de práctica con base en datos probatorios en la terapia de segunda línea (o más) para R/M-SCCHN. El análisis de subconjuntos incluso sugirió que nivolumab podría ser beneficioso para los pacientes que fracasan en la quimiorradiación basada en platino <6 meses, y KEYNOTE-040 sugirió que también podría haber una función importante para la inmunoterapia en el R/M-SCCHN de primera línea (aunque esto debe analizarse adicionalmente). Sin embargo, hay que tener en cuenta que en ambos ensayos solo una minoría de pacientes respondió al tratamiento y que todavía faltan marcadores predictivos de respuesta.
Los puntos clave son que los inhibidores de puntos de control inmunitario (CI), cualquiera que sea su valor como monoterapia para los pacientes con R/M-CECC, todavía no son beneficiosos para la mayor parte de los pacientes, y esto es especialmente preocupante cuando se trata de una enfermedad sintomática, ya que teóricamente los que no responden podrían empeorar.
Tomados en conjunto, nivolumab y pembrolizumab producen una TRG modesta de aproximadamente el 15% en el tratamiento de segunda línea, pero la regresión tumoral suele ser duradera, incluso en casos resistentes/refractarios al platino. En consecuencia, ambos medicamentos han obtenido la aprobación de la FDA y se han convertido en nuevas opciones de SOC para el tratamiento de segunda línea de R/M-SCCHN.
El cetuximab produce un beneficio en la supervivencia cuando se combina con radioterapia o con quimioterapia en los entornos localmente avanzados y en recaída/metastásico, respectivamente. El fármaco anti-EGFR, además de una eficacia comprobada, tiene un perfil de toxicidad bastante favorable .
Cetuximab en combinación con platino y 5-fluorouracilo (PFE) sigue siendo el SOC como el tratamiento de primera línea para pacientes con CCHN de R / M según los resultados del ensayo EXTREME . La adición de cetuximab a la LP prolongó significativamente la SG (variable principal) y la SLP, y aumentó significativamente la tasa de respuesta general (TRO). Cien pacientes con enfermedad al menos estable en el brazo de la EFP continuaron recibiendo cetuximab hasta la progresión de la enfermedad o efectos tóxicos inaceptables, lo que ocurriera primero.
En el ensayo CheckMate 141, solo 150 de los 240 pacientes del grupo de Nivolumab fueron tratados con una terapia sistémica que incluía Cetuximab, y el 54,5% de los pacientes recibieron dos o más líneas de terapia sistémica. Estos hallazgos reflejan un reclutamiento con poblaciones heterogéneas según el entorno del tratamiento. La consiguiente mezcla de poblaciones de pacientes de primera y segunda línea en el estudio podría llevar a una caracterización inadecuada del beneficio clínico en pacientes de segunda línea. Por lo tanto, este escenario es un reflejo de los entornos clínicos del mundo real.
Se realizó un análisis exploratorio preespecificado para evaluar la correlación del efecto del tratamiento en subgrupos definidos de acuerdo con el nivel de expresión de PD-L1 del tumor y el estado p16 del tumor (positivo vs.negativo). Entre 260 pacientes evaluables, se detectó tinción de membrana PD-L1 en al menos el 1% de las células tumorales en el 57% de los casos. Aproximadamente la misma proporción (92 de 178, 52%) resultó positiva para p16 como marcador sustituto de infección por VPH. Aunque la SG pudo haber sido mayor en los pacientes tratados con nivolumab cuyos tumores expresaban PD-L1 y/o p16, las interacciones no fueron significativas y no se corrigieron para comparaciones múltiples. Sin embargo, cabe señalar que en el análisis exploratorio preespecificado se realizó solo en una parte de la población incluida en el estudio. El inconveniente más importante en este problema específico es que el punto de corte bajo utilizado para la selección de PD-L1 (≥1% vs. < 1%) no permite una buena selección de pacientes.
En el entorno recidivante y metastásico, la calidad de vida y el perfil de seguridad del tratamiento siguen representando un objetivo principal que se debe perseguir para cualquier tratamiento contra el cáncer. En el ensayo, los autores mostraron que nivolumab se asoció con menos efectos tóxicos de grado 3 o 4 de la SOC (13.1% vs 35.1%). En el grupo de nivolumab, los acontecimientos adversos más frecuentes de cualquier grado fueron fatiga, náuseas, erupción cutánea, disminución del apetito y prurito. Se observó neumonitis en el 2,1% de los pacientes tratados con nivolumab. Se notificaron dos muertes relacionadas con el tratamiento en el grupo de nivolumab y un paciente en el grupo de SOC murió a causa de una infección pulmonar relacionada con el tratamiento. Los datos sobre la calidad de vida sugieren que nivolumab tiene un mejor impacto que la quimioterapia, incluso si el número de pacientes que respondieron a los cuestionarios fue muy pequeño. Por lo tanto, esta información requiere una confirmación objetiva adicional en una cohorte mucho más grande y un tiempo de observación más largo que las 15 semanas descritas en el Jaque Mate 141.
En base a estos resultados, nivolumab ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para pacientes con progresión de la enfermedad durante o después de un tratamiento a base de platino . Los resultados del ensayo han determinado objetivamente un avance en el tratamiento del paciente con platino refractario; la mejora de la supervivencia ofrece por primera vez otra opción terapéutica válida en este entorno de mal pronóstico.
