El síndrome cardiofaciocutáneo (CFC) muestra una amplia variabilidad fenotípica. A menudo se ha notificado polihidramnios. Los neonatos se presentan al nacer con macrocefalia relativa, cuello corto palmeado y rasgos craneofaciales dismórficos distintivos (es decir, apariencia facial gruesa, frente grande, orejas bajas, ptosis, inclinación descendente de los ojos, pliegues epicánticos, nariz corta con puente nasal deprimido, surco prominente, paladar alto arqueado, labio inferior grueso). Las anomalías cardíacas, si están presentes, pueden no diagnosticarse hasta más tarde, e incluyen estenosis valvular pulmonar, comunicación interauricular y miocardiopatía hipertrófica. Las dificultades de alimentación, que conducen al retraso del crecimiento, el reflujo gastroesofágico (ERGE), los vómitos y el estreñimiento a menudo aparecen en la infancia, pero mejoran en la infancia. El fracaso del crecimiento que lleva a una estatura baja a veces se debe a una deficiencia de la hormona del crecimiento. Las manifestaciones dermatológicas incluyen cabello escaso, delgado y rizado; piel seca, hiperqueratótica e hiperelástica( en brazos, piernas y cara); hiperpigmentación general; nevos de formación progresiva, ictiosis, queratodermia palmoplantar, manchas café con leche, linfedema y hemangiomas. Con frecuencia se observan lesiones eccematosas graves. El hipertelorismo, el estrabismo, el nistagmo, la hipoplasia del nervio óptico y el astigmatismo pueden provocar una disminución de la visión y la agudeza. También se ha notificado otitis media recurrente. En todos los niños se observan anomalías neurológicas (hipotonía, dificultades de aprendizaje y retraso del desarrollo (motor y del habla, principalmente)). En el 50% de los casos, las convulsiones también pueden estar presentes.