? DESCRIPCIÓN (proporcionada por el solicitante): La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más común de demencia y se caracteriza por placas extracelulares formadas por la deposición de amiloide-? (A?) péptidos y enredos intracelulares compuestos de formas hiperfosforiladas de la proteína tau. Otra patología común en la EA es la angiopatía amiloide cerebral (CAA), causada por A? deposición en las paredes de los vasos cerebrales que conduce a disfunción vascular y hemorragia. El factor de riesgo genético más fuerte para la EA y la CAA es ?4 alelo del gen de la apolipoproteína E (APOE), pero múltiples estudios recientes de asociación de todo el genoma han demostrado que una apolipoproteína similar, la Clusterina (CLU), también confiere riesgo de EA. El papel de la CLU en la CAA es desconocido, pero tenemos evidencia sólida de que la CLU está involucrada críticamente en la formación de CAA. Aunque se sabe mucho sobre la biología de los receptores apoE, el único receptor conocido de Clu, LRP2 / Megalin, se expresa muy mal en el cerebro adulto, lo que sugiere que hay otros receptores presentes pero no descubiertos. Hemos encontrado que la plexina A4 (PLXNA4) es un nuevo receptor que regula los niveles de CLU extracelular en ratones y en humanos. Los niveles de PLXNA4 disminuyen significativamente en modelos de ratón de EA, así como en tejido cerebral de EA humana, en comparación con los controles. El objetivo de esta propuesta es definir cómo la CLU regula A? metabolismo y deposición en el parénquima cerebral y la cerebrovasculatura. Usando una combinación de cultivo celular, bioquímica, genética de ratones, farmacología y tejido humano patológicamente definido, determinaremos cómo la CLU y el PLXNA4 afectan la EA mediante el estudio de variables funcionales como histopatología, disfunción vascular, distrofia neurítica, electrofisiología y comportamiento. Descifrar esta vía podría conducir a nuevas dianas terapéuticas no solo para la EA, sino también para el ictus y el cáncer de mama, dado el papel emergente de la CLU en esos campos respectivos.