Resumen
CD147 es una glicoproteína de membrana plasmática integral ampliamente expresada y ha participado en una variedad de actividades fisiológicas y patológicas en combinación con diferentes socios, incluidas ciclofilinas, caveolina-1, transportadores de monocarboxilato e integrinas. Datos recientes demuestran que tanto la CypA como el CD147 contribuyen significativamente a la inflamación renal, la lesión renal aguda, la fibrosis renal y el carcinoma de células renales. Aquí revisamos la comprensión actual de la expresión y las funciones de la ciclofilina A y la CD147 en las enfermedades renales y las posibles implicaciones para el tratamiento de las enfermedades renales.
1. Introducción
CD147 es una glicoproteína transmembrana integral distribuida ubicuamente que pertenece a la superfamilia de inmunoglobulinas (Ig). Y se ha implicado en una serie de efectos fisiológicos y patológicos a través de la interacción con diferentes socios de unión, como ciclofilinas (CYPs), caveolina-1, transportadores de monocarboxilato, integrinas y E-selectina . Hasta la fecha, muchos estudios han demostrado que CD147 ha participado en la regulación de la respuesta de linfocitos, metástasis de carcinoma, inducción de transportador de monocarboxilato (TCM), respuesta inflamatoria y espermatogénesis . Entre estas parejas, las ciclofilinas, especialmente la ciclofilina A (CPA), podrían investigarse con mayor frecuencia en los últimos años. La CypA es una proteína de distribución ubicua que pertenece a la familia de las inmunofilinas que comparten la actividad de la isomerasa cis-trans peptidil-prolil . La investigación actual ha proporcionado pruebas convincentes para identificar la función clave de la APC en varias enfermedades humanas, como infecciones virales, enfermedades cardiovasculares, cáncer, artritis reumatoide, sepsis y asma . Se notificó por primera vez la expresión de CD147 en las células tubulares renales en pollos y conejos. En 2009, Shimada et al. inicialmente se observó que CD147 se expresaba difusamente en las células epiteliales tubulares proximales y distales de la mayoría de los pacientes y adultos sanos, pero no se detectó en los glomérulos . Hoy en día, un creciente cuerpo de investigación sugiere la participación de la AePC y la CD147 en procesos clave de patologías de enfermedad renal. El objetivo de este trabajo es revisar el conocimiento actual de la AiPC y la CD147 en relación con los roles potenciales en las enfermedades renales para ofrecer estrategias terapéuticas novedosas.
2. Expresión y función de CIP
Los CIP son una familia de proteínas distribuidas de forma ubicua que están bien conservadas evolutivamente y existen en todas las células de los organismos, tanto en procariotas como en eucariotas . Los CYPs humanos contienen 16 miembros de la familia que son estructuralmente diferentes y se encuentran tanto intracelulares como extracelulares . Entre estos miembros de la familia, el CypA, que es una proteína principalmente intracelular y el número fundador de CYPs, se expresa abundantemente en todos los tipos de células de mamíferos. El CypA se purificó por primera vez a partir de timocitos bovinos en 1984 y se confirmó como el receptor intracelular primario del fármaco inmunosupresor ciclosporina A (CsA) . Entre estos CYPs humanos conocidos, el CypA como proteína de limpieza es el miembro citosólico más abundante, que representa ~0.1-0.6% del proteoma intracelular completo . El gen CypA está localizado en la región 7p11 .2-p13. La estructura del CypA humano contiene ocho hebras de láminas β antiparalelas en un barril β aplanado con dos hélices que tapan la parte superior e inferior . Aunque el CypA se encuentra principalmente intracelular, puede secretarse en el entorno extracelular en varios tipos celulares debido a estímulos inflamatorios como infecciones, hipoxia y estrés oxidativo . El mecanismo concreto de la liberación de CypA en estas células presumiblemente podría estar asociado con la acetilación de CypA . Además, el CypA acetilado parece desempeñar un papel inflamatorio más importante que el CypA no modificado en las células musculares lisas vasculares . La forma secretada de CypA conocida como factor autocrino/paracrino puede mediar la comunicación de señales intercelulares y se identifica como un potente quimioatrayente para monocitos , neutrófilos , eosinófilos y células T in vitro. En la actualidad, algunas investigaciones confirmaron que el CD147 es un receptor de superficie para el CypA extracelular . La actividad quimiotáctica del CypA está mediada, en parte, por la unión con el receptor CD147 . Además, al igual que otras ciclofilinas, la CiPA posee una actividad de la isomerasa cis-trans peptidil-prolil que cataliza la isomerización de los enlaces peptídicos de la forma trans a la cis uno en los residuos de prolina para impulsar el plegamiento de proteínas y puede desempeñar un papel crucial en muchas condiciones biológicas, incluido el plegamiento de proteínas, el tráfico, el ensamblaje, la activación de células T y la señalización celular . El CypA pertenece a un conjunto diverso de proteínas conocidas como chaperonas moleculares debido a su localización celular, propiedades enzimáticas y papel en el plegado de proteínas . El aumento de los niveles de CypA extracelular soluble puede detectarse en pacientes con respuestas inflamatorias , como en el suero de los pacientes con sepsis , en los fluidos nasales de los pacientes con asma y en el plasma de los pacientes con enfermedad arterial coronaria . Algunos estudios con proteínas CypA mutadas demuestran que la CypA puede inducir quimiotaxis de leucocitos y señalización a través de dos vías distintas: actividad de la PPIasa y unión extracelular a CD147 . Algunas investigaciones con RMN han demostrado que el CypA cataliza eficientemente la isomerización prolil cis-trans de la proteína adaptadora de señalización celular Crk, la proteína de la cápside del VIH-1 y la tirosina quinasa de interleucina-2 y, por lo tanto, modula sus funciones . Es necesario estudiar más a fondo las funciones detalladas de la CiPA en varios tipos de células. Además, se ha notificado que el CypA está implicado en la diferenciación epitelial renal a través de la vía de polimerización de la henina. La henina, que es una proteína de matriz extracelular multifuncional de 230 kDa y multidominio, es un ortólogo de conejo del gen DMBT1 humano y participa en la modulación de la diferenciación epitelial, la defensa de la inmunidad innata y la tumorogénesis . Hensin expresión en la mayoría de los epitelios es detectado en varios empalmados alternativamente formas. Peng et al. se observó que la ciclosporina A, el inhibidor de la CiPA, modula el ensamblaje de la matriz extracelular de la henina y la diferenciación de las células epiteliales renales suprimiendo la actividad de la PPIasa de la CiPA y, por lo tanto, demostró por primera vez un impacto directo de la actividad de la PPIasa mediada por la CiPA en la diferenciación epitelial renal. Los resultados sugieren que la actividad de la PPIasa del CypA podría regular la diferenciación epitelial renal mediante la polimerización de la henina.
Se notificó que la AiPP es una vía de señalización proinflamatoria crucial en monocitos . Wei et al. ilustró que la estimulación de la CypA activó las vías de señalización de Akt y NF-kB y, por lo tanto, elevó la expresión de la proteína antiapoptótica Bcl-2 en las células endoteliales . También observaron que el tratamiento con CypA activaba el NF-kB por la vía ERK1/2 en la línea celular monocítica humana THP-1 . Varios estudios demostraron que el CypA secretado podría unirse y activar el receptor CD147 de la superficie celular y luego dar lugar a un aumento de la señalización de ERK y Akt . Por lo tanto, hasta la fecha, las principales vías de señalización asociadas con CypA/CD147 incluyen Akt, ERK1/2, MAPK y NF-kB.
3. Expresión y función de CD147
CD147 es una proteína transmembrana altamente glicosilada que pertenece a la superfamilia de inmunoglobulinas y está codificada en humanos por un gen localizado en 19p13.3 . Y el locus del gen CD147 humano tiene 10 exones . Cuatro variantes de empalme, llamadas CD147-1, CD147-2, CD147-3 y CD147-4, se transcriben del gen CD147 humano sobre la base de los datos de la Base de Datos de Genes de Entrez. Entre estas isoformas, CD147 – 2 es la variante de CD147 expresada con mayor abundancia y ampliamente distribuida, y, por lo tanto, esta forma se denomina CD147. CD147 se distribuye ampliamente en diferentes niveles en la superficie de varios tipos de células, incluidas las células hematopoyéticas, las células epiteliales, las células endoteliales, las células inmunitarias, las células musculares lisas y las células tumorales . Tiene diferentes nombres en diferentes especies, como ratas y pollos (neurotelina HT7 y antígeno 5A11 ) (antígeno OX-47 y CE9 ), humanos y ratones (gp42 y basigin ). El CD147 se ha descrito más recientemente para inducir la producción de varias metaloproteinasas de matriz (MMPs), lo que lleva a su cambio de nombre a EMMPRINA para «inductor de metaloproteinasa de matriz extracelular» . Se demostró que CD147 tenía la estructura Galß1 → 4 (Fuca1 → 3) GlcNAc, que se llama la estructura de Lewis X. En humanos, esta proteína fue descrita por primera vez por Biswas y colegas como un factor estimulante de la colagenasa derivado de células tumorales denominado TCSF producido por células tumorales que estimula la producción de una colagenasa (metaloproteinasa de matriz tipo 1, MMP-1) por fibroblastos . La proteína CD147 con diferentes orígenes de células y tejidos humanos ha sido identificada por varios laboratorios diferentes y ha sido nombrada como inductor de metaloproteinasa de matriz extracelular (EMMPRINA) , antígeno HAb18G o antígeno M6 . La proteína CD147 humana se compone de 269 aminoácidos, que constituyen un dominio extracelular que contiene 206 aa, un dominio transmembrana que contiene 24 aa y un dominio citoplasmático que contiene 39 aa . El dominio transmembrana contiene una cremallera de leucina y un residuo cargado (ácido glutámico). El dominio extracelular tiene tres sitios de glicosilación enlazados con N, que ofrecen sitios de unión a azúcares altamente ramificados, y la glicosilación de estos sitios varía en los diferentes órganos. Las diferencias de esta glicosilación pueden dar lugar a una variedad de funciones fisiológicas de CD147.
Hasta donde sabemos, el CD147 ejerce varios roles al interactuar con diferentes ligandos. Yurchenko et al. fueron los primeros en confirmar a CD147 como el principal receptor de señalización para ciclofilinas extracelulares . Un gran número de evidencias también han identificado al CD147 como el receptor de superficie celular principal para la introducción de señales de Cyps en las células diana . Los socios de enlace CD147 aún no se conocen del todo y es probable que el número aumente en el futuro. Actualmente, además de lo anteriormente mencionado, los socios de unión a CD147 incluyen ciclofilinas, caveolina-1 , transportadores de monocarboxilato (MCT-1,3,4), integrinas , E-selectina, S100A9, CD98, CD44 y la propia CD147 (Figura 1). Se demostró que el dominio extracelular de CD147 interactúa con la caveolina-1, las ciclofilinas, la integrina β1 y el propio CD147, y el dominio transmembrana está asociado con CD43, MCT y sindecano . Los ligandos que incluyen caveolina-1 y E-selectina se introducen simplemente de la siguiente manera.
3.1. E-Selectin
La E-selectin (selectina endotelial), una molécula de adhesión, es una de las familias de selectinas con funciones bien caracterizadas en el homing de leucocitos . Se expresa típicamente por el endotelio en los sitios de lesión o estimulación inflamatoria. Kato et al. se observó en ratones con lesión por isquemia/reperfusión renal que los neutrófilos CD147−/− mostraron una menor unión a la E-selectina. Y también encontraron por inyección de neutrófilos marcados en ratones que los neutrófilos CD147−/− fueron reclutados menos fácilmente para el riñón que los Bsg+/+. Estos resultados sugieren que el CD147 es también un ligando fisiológico para la E-selectina y desempeña un efecto indispensable en la adhesión a las células endoteliales vasculares en el daño renal causado por isquemia/reperfusión. El efecto podría estar asociado con sialil Lewis X en la estructura de CD147 como un motivo de reconocimiento mínimo para E-selectina. Además de CD147, se han identificado tres ligandos representativos de E-selectina en neutrófilos, incluyendo el ligando de glicoproteína P-selectina-1 (PSGL-1), el ligando de E-selectina-1 y el CD44 .
3.2. Caveolina-1
La caveolina-1 es un modulador fundamental de la señalización dependiente de caveolas y un componente principal de caveolas de membrana plasmática . Se ha demostrado que la caveolina-1 interactúa directamente con CD147 . Tang y Hemler observaron que la caveolina – 1 podría prevenir la formación de CD147 para reducir la producción de MMP y presumieron que la caveolina-1 podría regular negativamente la CD147. Por el contrario, hay pruebas de que la sobreexpresión de la caveolina-1 podría dar lugar a un aumento de la forma altamente glicosilada de CD147 y facilitar la invasión celular al inducir la producción de MMP en líneas celulares de hepatocarcinoma murino .
La regulación ascendente de CD147 ha estado involucrada en la patogénesis de varias enfermedades, como el asma , la inflamación pulmonar , la artritis reumatoide , la enfermedad de las arterias coronarias y los tumores . También se observaron niveles elevados de CD147 en un gran número de tumores malignos y se ha encontrado que están asociados con el desarrollo y progresión tumoral en condiciones experimentales y clínicas. CD147 también provoca la infección viral y la invasión de algunos microorganismos en las células huésped . Además, un creciente cuerpo de evidencia sugiere que CD147 realiza varias funciones tanto en forma unida a membrana como en forma soluble . Las vías de señalización a través de CD147 comprenden la activación de la PI3-quinasa, ERK1/2, MAPK y el factor nuclear kappa B de forma dependiente de las células .
En la actualidad, los mecanismos moleculares precisos de la interacción CPA / CD147 aún no se han iluminado en detalle. Yurchenko et al. se supone que la actividad enzimática de la CypA es necesaria para la señalización mediada por CD147 sobre la base de los experimentos con mutantes de CypA sin actividad de la PPIasa . Además, Seizer et al. se demostró que el lugar de unión a CD147 de la CypA se solapa con el sitio activo de la PPIasa . Es importante destacar que también encontraron que los mutantes de CypA, con un sitio de unión a CD147 conservado y sin actividad enzimática, todavía producían un fuerte efecto quimiotáctico, lo que sugiere que la actividad quimiotáctica de CypA podría mediarse directamente a través de la unión a CD147 .
Además, se encontró que la deficiencia de CD147, la deficiencia de CypA o el anticuerpo monoclonal anti-CD147 reducían sustancialmente el tamaño del infarto a las 24 horas y 7 días en el infarto agudo de miocardio después de la isquemia/reperfusión . Los resultados pueden estar asociados con una reducción del reclutamiento de monocitos y neutrófilos. Además, de acuerdo con el estudio anterior , el tratamiento con una combinación de anti-CypA y anti-CD147 no creó un mejor efecto protector en comparación con los tratamientos individuales , lo que sugiere que anti-CD147 y anti-CypA podrían actuar sobre la misma interacción ciclofilina-CD147.
4. CD147 y CypA en carcinoma de células renales
En varios estudios de CD147 en tejidos tumorales se demostró que la expresión al alza se relaciona con un comportamiento clínicamente agresivo y un pronóstico precario en una variedad de tipos de cáncer . El carcinoma de células renales (CCR), que representa la neoplasia maligna más común de los riñones que se encuentra en adultos, constituye del 2 al 3% de todos los tumores malignos en adultos . En varios años, las funciones de CD147 en el CCR se han evaluado utilizando muchos métodos experimentales. En 2006, Tsai et al. inicialmente se demostró que el CD147 y el MMP-9 estaban sobreexpresados en los carcinomas de células renales por inmunohistoquímica y la regulación ascendente del CD147 en las células tumorales se relacionó con un pronóstico precario de los pacientes con carcinoma de células renales de células claras (CCR) . Además, también encontraron que los niveles de expresión más altos de CD147 se correlacionaron con una estadificación T y clasificación nuclear más altas en el CCR. Tsai et al. se demostró que la sobreexpresión de CD147 y fascina en el CCR se correlacionó positivamente con estadios clínicos avanzados y tiempo de supervivencia, y que los inmunocoros CD147 más altos también se correlacionaron positivamente con fascina en el CCR . Así que especularon que el anticuerpo anti-CD147 podría ser eficaz para inhibir el crecimiento tumoral y el desarrollo de CCR multirresistente. Pero no probaron la hipótesis. Más tarde, Liang et al. se notificó que el CD147 y el VEGF estaban sobreexpresados en la mayoría de los pacientes con CCR avanzado, y ambos se correlacionaron significativamente con el estadio TNM y el pronóstico del CCR avanzado . Además, confirmaron que las expresiones combinadas de CD147 – / VEGF-y CD147+/VEGF+ eran indicadores pronósticos independientes de CCR avanzado (ambos ). En 2013, Sato et al. se observó in vitro e in vivo que la regulación a la baja de CD147 por siRNA dio lugar a una disminución de la expresión de VEGF y bFGF, proliferación celular y potencial invasivo, y se observó sobreexpresión de CD147 en pacientes que recibieron tratamiento con sunitinib, así como en células 786-O resistentes a sunitinib . Sobre la base de los estudios anteriores, podríamos extraer conclusiones de que el CD147 podría desempeñar un papel importante en la progresión del CCR avanzado y el CD147 podría ser un nuevo objetivo para el tratamiento del CCR.
Entre los miembros de la familia del CYPs, se demostró por primera vez que el CypA estaba sobreexpresado en tumores, como el cáncer de páncreas y el cáncer de mama . En biología del cáncer, el CypA interactúa con el CD147, que se confirmó por primera vez en el cáncer de páncreas humano en 2006 . Yurchenko et al. demostró que el CypA regulaba la expresión de la superficie celular de CD147 a través del dominio transmembrana de CD147 , facilitando así la proliferación de células de cáncer de páncreas. La sobreexpresión de la PCI en muchos tipos de cáncer se correlaciona estrechamente con el desarrollo tumoral, la transformación maligna, la proliferación, la apoptosis y la metástasis . Se especula que la ACPP podría ejercer un papel fundamental en el desarrollo y pronóstico del CCR y podría ser una diana terapéutica novedosa para el CCR. Sin embargo, la investigación anterior sobre el CypA y el mecanismo molecular de CD147 es menos preocupante. Por lo tanto, se necesitan más investigaciones para identificar la función de la ACP y el mecanismo molecular de CD147 y/o ACP en el carcinoma de células renales.
5. Se ha estimado que la CD147 y la PCI en la Lesión Renal Aguda
La lesión renal aguda (AKI) representa del 1 al 2% de los pacientes hospitalizados y la prevalencia es de más del 40% al ingreso en la unidad de cuidados intensivos . Y se ha informado que la mortalidad en pacientes de UCI con ICCA y fallo multiorgánico es superior al 50%. El mecanismo del AKI sigue sin estar claro. En 2009, Dear y sus colegas demostraron en disfunción orgánica inducida por ligadura cecal y punción (CLP) por electroforesis en gel diferente (DIGE) que las ciclofilinas, incluido el CypA, aumentaron en abundancia después del CLP y la disfunción renal inducida por sepsis se atenuó significativamente después de que el CD147, el receptor para el CypA, fuera inhibido por anticuerpos anti-CD147 intraperitoneal. Además, la concentración sérica de TNF-α, IL-6 e IL-10 24 horas después del CLP disminuyó significativamente, lo que sugirió que la inyección de anticuerpos anti-CD147 redujo significativamente la producción de citoquinas pro y antiinflamatorias. Por lo tanto, los autores concluyeron que el anti-CD147 podría prevenir la AKI y el CD147 parecería ser un nuevo objetivo para la AKI inducida por sepsis, lo que es consistente con la noción de Kato et al. . Los ratones con deficiencia genética CD147 también mostraron menos lesiones tubulares al prevenir la migración de neutrófilos después de la isquemia/reperfusión renal, que es uno de los principales mecanismos de la IRA .
Según nuestro conocimiento, el consumo de energía podría estar asociado con AKI . Recientemente, se ha encontrado que la deficiencia de CD147 induce una depleción de ATP en las IKA causada por isquemia y los cultivos primarios de Bsg−/− TEC resultan en depleción de ATP por hipoxia . Estos resultados implican que el CD147 podría participar en el ciclo metabólico del lactato a través de la interacción con el TCM, que es una de las funciones del CD147 en la IKA.
Varios estudios han demostrado que la ciclofilina extracelular ejerce un efecto proinflamatorio a través de anticuerpos CD147 y anti-CD147 son antiinflamatorios (Figura 2) . La relevancia fisiopatológica de la interacción CypA-CD147 para los procesos inflamatorios se ha investigado en varios modelos animales. La investigación sobre macrófagos sinoviales de pacientes con artritis reumatoide observó que se detectó la expresión de CPA y CD147 y la estimulación de CD147 indujo la producción de MMP-9 y citocinas proinflamatorias y promovió la migración celular en macrófagos. En consecuencia, el bloqueo de la interacción entre CD147 y CypA por anticuerpos en un modelo de artritis inducida por colágeno condujo a una reducción significativa de los síntomas artríticos . Sin embargo, en lo que respecta a la lesión renal isquémica, el CD147 podría ser una espada de doble filo en el proceso de enfermedades, ya que la regulación ascendente del CD147 podría provocar la destrucción de tejidos al aumentar la producción de MMP e inducir la infiltración de leucocitos en el tejido isquémico . Recientemente, se encontró que CD147 interactúa con E-selectina para promover la inflamación renal en lesiones de isquemia/reperfusión renal al aumentar la infiltración de neutrófilos en el tubulointersticio , lo que podría desempeñar un papel crucial en la patogénesis de la insuficiencia renal postescémica mediante la liberación de proteasas citotóxicas y radicales derivados del oxígeno. Sin embargo, no hubo diferencias en la expresión de ICP entre ratones de tipo salvaje y ratones Bsg-/− con ICC isquémico, lo que sugiere que la interacción entre CD147 y ICP podría no estar involucrada en el desarrollo de ICC isquémico . Se requieren más estudios para comprender completamente esta interacción.
Más recientemente, Zhu et al. supongamos, mediante la investigación del CD147 en el carcinoma hepatocelular, que una mayor expresión de CD147 podría despertar la respuesta de las citocinas inflamatorias y las células T para mejorar el entorno inmunitario y retrasar la progresión del carcinoma hepatocelular , similar a las posibles funciones del CD147 en la sepsis. En la actualidad, nuestro equipo está investigando los posibles roles y mecanismos de CD147/CypA en la sepsis y en el AKI inducido por sepsis. Es de esperar que los estudios futuros integren estos hallazgos en el diagnóstico y / o tratamiento de la sepsis y la AKI inducida por sepsis.
6. CD147 y CypA en Nefritis
La nefritis lúpica (LN) suele dar lugar a una mayor mortalidad y a una mala calidad de vida. La precisión diagnóstica de muchos biomarcadores, como la lipocalina asociada a la gelatinasa de neutrófilos (NGAL) y la proteína quimioatractante 1 de monocitos (MCP-1), sigue siendo insatisfactoria . Se suponía que el CD147 era complicado en la patogénesis de la LN a través de la polarización de los linfocitos T. Más recientemente, se realizó un estudio para observar que CD147 se expresaba de manera sorprendente en glomérulos lesionados y células inflamatorias infiltrantes sin túbulos lesionados, y los niveles plasmáticos y urinarios de CD147 en pacientes con LN eran el doble de los de control patológico y controles sanos . También se ha notificado que los niveles plasmáticos de CD147 se correlacionan fuertemente con los niveles urinarios de CD147 y los valores séricos de Rc, mientras que los niveles urinarios de CD147 están marcadamente elevados que los plasmáticos. La CD147 plasmática parecía estar significativamente sobreexpresada en LN con inflamación grave y correlacionada positivamente de forma significativa con la actividad de la enfermedad renal, lo que sugiere que los niveles plasmáticos de CD147 podrían reflejar la actividad de la enfermedad de LN. Además, la combinación de CD147 plasmático y el componente C3 obtuvo un nivel de AUC fiable (AUC, 0,92) para estimar la actividad patológica del LN y producir un diagnóstico preciso para guiar el tratamiento ideal del LN. En cuanto a la PCI, participa en la respuesta inflamatoria y, por lo tanto, puede estar asociada con la LN.
7. CD147 y CypA en Fibrosis Renal
La fibrosis renal es el importante factor determinante y pronóstico predictivo de la insuficiencia renal crónica progresiva, que representa aproximadamente el 8-10% de los individuos en los países desarrollados . Los mecanismos celulares precisos que promueven la fibrosis tubulointersticial después de una lesión renal aguda permanecen mal eliminados . Actualmente, se considera que la acumulación excesiva de matriz extracelular (MEC) resulta en estado de fibrosis . La síntesis y degradación de ECM son complicadamente moduladas por TGF-β, MMPs y otros.
Un gran cuerpo de investigaciones ha demostrado que la infiltración de macrófagos en el intersticio lesionado podría aumentar el producto de citoquinas relacionadas con la proliferación y activación de fibroblastos. Como se mencionó anteriormente, CD147 se expresa en macrófagos y actúa como un ligando de E-selectina. Ratones con una triple eliminación de E-, P-y L-selectina indican una reducción significativa en el reclutamiento de macrófagos después de la cirugía unilateral de obstrucción ureteral . Los datos proponen que la expresión de CD147 en macrófagos podría ejercer un papel crucial en la infiltración de macrófagos en el intersticio a través de la unión a selectinas. Además, un estudio experimental observó en células epiteliales tubulares (TEC) que CD147 en fibroblastos está involucrado en la inducción de hialuronan, que se asocia con la diferenciación de fibroblastos en respuesta al TGF-β .
Es bien sabido que CD147 induce la producción de MMPs y que la expresión de CD147 en fibroblastos aumenta con el TGF-β1 para inducir la diferenciación de fibroblastos a miofibroblastos y para elevar la contractilidad celular en el remodelado de tejidos . Por lo tanto, se propuso que CD147 podría ejercer un papel fundamental en la fibrosis renal. Un estudio con modelo de fibrosis hepática de ratón informó que el nivel de expresión de CD147 aumentó con el desarrollo de fibrogénesis y disminuyó durante la recuperación espontánea de la fibrosis hepática . Y los investigadores encontraron que el anticuerpo CD147 ejercería efectos de inhibición sobre la activación de las células estrelladas hepáticas y suprimiría la fibrosis hepática . Un estudio reciente reveló que los ratones Bsg−/− en el intersticio utilizando un modelo unilateral de obstrucción ureteral tenían mucha menos fibrosis que los Bsg+/+ a los 14 días después de la operación , y las actividades MMP-2 y MMP-9 se suprimieron en los ratones Bsg−/−. Además, la respuesta del TGF-β fue menor en las células epiteliales tubulares/ Bsg primarias. Los resultados descritos anteriormente demostraron que CD147 promueve la formación de fibrosis renal y sugirieron que CD147 tendría múltiples efectos en la promoción de la fibrosis renal, como la producción de hialuronano, la regulación de MMPs y la infiltración de macrófagos, y podría ser un nuevo gen diana candidato para la prevención de la fibrosis de órganos y la orientación terapéutica. En el futuro, el bloqueo de CD147 por siRNA o anticuerpos anti-CD147 podría realizarse in vivo e in vitro para verificar más a fondo los efectos de CD147 sobre la fibrosis renal.
En pacientes con miocardiopatía inflamatoria se observó una regulación al alza de la CiPA y el CD147. Los ratones CypA−/-con miocarditis inducida por el virus coxsackievirus B3 mostraron una reducción significativa del reclutamiento de células T y macrófagos a los 8 días en comparación con los ratones de tipo salvaje . El tratamiento con NIM811, un inhibidor de la CypA, condujo a una reducción más significativa de la fibrosis miocárdica el día 12. El estudio anterior ilustra que la ACP puede estar involucrada en la formación de fibrosis miocárdica. En un modelo de rata con fibrosis hepática inducida por tetracloruro de carbono, se confirmó que NIM811 disminuye la expresión de inhibidor tisular de metaloproteinasa-1 y TGF-β . Por lo tanto, es razonable suponer que el CypA también participó en la formación de fibrosis renal.
8. Conclusión y Direcciones futuras
Con base en los diversos estudios revisados anteriormente, está claro en las enfermedades renales que tanto el CD147 como el CypA tienen propiedades multifuncionales, tanto de forma independiente como como un complejo que interactúa. Cada vez hay más pruebas que demuestran el papel crucial del CD147 en las enfermedades renales, como el carcinoma renal y la AKI, probablemente a través de la regulación de diferentes vías de señal celular. Por lo tanto, el tratamiento de la ApCE y el CD147 parece representar una estrategia prometedora para el tratamiento de las enfermedades renales. CD147 es una herramienta útil para silenciar el gen CD147 e inhibir su actividad. Sin embargo, el método no se había empleado en los estudios anteriores. Para aclarar las funciones particulares de CD147 / CypA en la enfermedad renal, se necesitan más investigaciones para comprender mejor los mecanismos subyacentes de CD147 / CypA en diferentes condiciones biológicas y fisiopatológicas. Por último, será emocionante ver si estos hallazgos podrían explotarse terapéuticamente y conducir al desarrollo de nuevos medicamentos que prevengan o posiblemente reviertan las enfermedades renales establecidas.
Conflicto de Intereses
Los autores declaran que no existe conflicto de intereses con respecto a la publicación de este documento.
La Contribución de los autores
Xin Qu y Chunting Wang contribuyeron igualmente a este trabajo.
Reconocimientos
Este trabajo fue apoyado por subvenciones de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (n. º 81372473) y la Fundación de Ciencias Postdoctorales de China (n. º 2014M550766).
