El Ensayo de Supresión de Arritmias Cardíacas (CAST) fue instituido en 1986 por el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (NHLBI) después de completar un estudio piloto (CAPS) de 502 pacientes.123 Los resultados iniciales del YESO I se publicaron en 1989 y los resultados del YESO II en 199223.En ambos ensayos, los fármacos antiarrítmicos suprimieron eficazmente las arritmias ventriculares asintomáticas, pero aumentaron la muerte arrítmica. Debido a que la hipótesis de supresión fue refutada, la práctica común de usar medicamentos antiarrítmicos para suprimir las arritmias asintomáticas en pacientes después de un infarto agudo de miocardio se ha reducido. En el YESO I, los pacientes tratados con encainida y flecainida tuvieron un riesgo excesivo de muerte arrítmica de 3,6 veces mayor que los pacientes tratados con placebo. Los resultados del MOLDE se han extrapolado para incluir otros medicamentos antiarrítmicos, lo que resulta en una preocupación de proarritmia letal cuando se usan todos los medicamentos antiarrítmicos. En consecuencia, se han producido cambios sustanciales en el etiquetado de los medicamentos antiarrítmicos y cambios significativos en las directrices reguladoras de la Administración de Alimentos y Medicamentos.4 También se ha producido una reestructuración drástica del desarrollo de fármacos antiarrítmicos por parte de la industria farmacéutica.

Al menos una década antes del inicio de la YED, se reconoció que los pacientes con infarto de miocardio con despolarizaciones ventriculares prematuras (VPD) frecuentes y complejas detectadas en la monitorización ambulatoria del ECG tenían un mayor riesgo de muerte arrítmica posterior en comparación con los pacientes sin estas arritmias.5678 Al igual que la mayoría de los marcadores no invasivos de aumento del riesgo, las VPD carecen de especificidad (tasa de mortalidad arrítmica de 3 a 6% en 1 año), lo que significa que la mayoría de los pacientes postinfarto de miocardio con VPD asintomáticas sobreviven.9 Por lo tanto, por cada 100 pacientes expuestos a terapia antiarrítmica empírica, solo unos pocos (de 3 a 6 de cada 100) pueden beneficiarse (es decir, la prevención de la muerte arrítmica), mientras que, desafortunadamente, todos están en riesgo de proarritmia letal potencial por el medicamento antiarrítmico. En el diseño de la escayola, solo se incluyeron en el ensayo pacientes cuyas arritmias fueron suprimidas por el fármaco antiarrítmico. Ambos ensayos de YESO exploraron y refutaron la hipótesis de que la supresión farmacológica de las VPDs asintomáticas en pacientes que sobrevivían a un infarto de miocardio mejoraría la supervivencia.23

Una extensa literatura confirma el valor predictivo independiente de las VPDs y la taquicardia ventricular no sostenida en la identificación de pacientes post–infarto de miocardio con mayor riesgo de muerte arrítmica. Las VPDs frecuentes y complejas ocurren con mayor frecuencia en pacientes con disfunción ventricular izquierda.61011 Algunos investigadores van más allá, sugiriendo que las VPDs y la taquicardia ventricular no sostenida son simplemente marcadores de un miocardio moribundo.12 La gravedad y complejidad de las DPV asintomáticas después de un infarto de miocardio están relacionadas no solo con la fracción de eyección, sino con el grado de insuficiencia cardíaca congestiva clínica, el grado de dilatación ventricular izquierda y la presencia de aneurisma ventricular izquierdo. La DPV y la supresión de la taquicardia ventricular son más difíciles de lograr en pacientes con disfunción ventricular izquierda significativa.131415161718 La documentación de la supresión de la EVP en pacientes individuales también es difícil debido a la extrema variabilidad de las EVP.1920 Por lo tanto, el YESO tuvo que establecer criterios bastante vigorosos para la supresión de arritmias (supresión del 80% de las VPDs) con el fin de descartar la variabilidad en pacientes individuales.8 La muerte súbita se redujo en aproximadamente un tercio utilizando bloqueadores β empíricos en el Ensayo de Ataque Cardíaco con Bloqueadores Beta (BHAT) y el ensayo con timolol, pero un análisis post hoc del BHAT reveló que el propranolol solo suprimió aproximadamente un tercio de las VPDs.2122 La decisión a priori sobre un objetivo de supresión del 80% de la DPV en la selección y dosificación de medicamentos afectados por el YESO. Probar la hipótesis de supresión de la DPV fue el núcleo del diseño del estudio de la escayola. En el presente número de Circulation, Goldstein y sus colleagues23 ofrecen una nueva perspectiva sobre las implicaciones de la supresión del DPV. Informan de un análisis post hoc de la base de datos de YESO I y II que observa que los pacientes elegibles para YESO cuyas DPV eran fáciles de suprimir (primera dosis de fármaco antiarrítmico) tenían un mejor pronóstico en relación con la muerte arrítmica/paro cardíaco no letal. Para examinar la independencia de la supresión fácil como predictor de muerte arrítmica, se realizaron ajustes estadísticos estándar para las variables que se sabe que están relacionadas con la supresión fácil de la EVP y la muerte arrítmica (incluida la edad, el infarto de miocardio previo, la insuficiencia cardíaca y la fracción de eyección). Los autores informan que, tras el ajuste, la facilidad de supresión de la DPV fue un predictor independiente de muerte arrítmica (riesgo relativo, .66; P=.013). Debido a que la terapia activa en ambos ensayos en YESO se relacionó con un aumento de la muerte arrítmica y que los pacientes fácilmente suprimidos tenían más probabilidades de ser aleatorizados en el ensayo a largo plazo, la fuerza de esta asociación podría subestimarse.

Pero, ¿hasta qué punto debemos concluir que la facilidad de supresión por sí misma es un poderoso predictor de mortalidad? Hay que actuar con cautela debido a las dificultades de interpretación inducidas por el carácter no aleatorio inevitable de la constitución del subgrupo. Este informe representa un análisis de subgrupos a priori y no aleatorizado de las poblaciones de YESO I y YESO II que involucran las categorías de supresión versus no supresión. El ingreso a estos grupos no era aleatorio. A diferencia de la asignación aleatoria de grupos, en la que es probable que los desequilibrios sean pequeños y fáciles de gestionar mediante ajustes estadísticos estándar, la asignación no aleatoria de factores de riesgo plantea un doble problema. En primer lugar, la selección no aleatoria generalmente conduce a desequilibrios importantes en las características de estos grupos. En segundo lugar, estos desequilibrios no se ajustan de manera concluyente mediante procedimientos estadísticos.

Múltiples estudios de un espectro de fármacos antiarrítmicos han observado la asociación entre el grado de disfunción ventricular izquierda y la supresión de arritmias ventriculares151617181920 hay poco debate de que el grado de disfunción ventricular izquierda es el predictor más poderoso de mortalidad después de un infarto de miocardio.61011 Nos queda entonces la cuestión de si la relación entre la supresión de la DPV y la mortalidad es independiente de la disfunción ventricular izquierda o si la supresión media y refleja las influencias más directas de la disfunción ventricular izquierda en la mortalidad. Desafortunadamente, son estas variables las que están desequilibradas entre los grupos de comparación (fracción de eyección del ventrículo izquierdo, infarto de miocardio previo, insuficiencia cardíaca y uso de diuréticos), que son cada una de las expresiones de disfunción ventricular izquierda y, al mismo tiempo, son los predictores de muerte más poderosos que la propia facilidad de supresión. En el análisis de subgrupos con confusión sustancial, el ajuste estadístico no es un bromuro para establecer la validez de una nueva relación modesta en un entorno de predictores poderosos y bien establecidos de supresión y mortalidad de la DPV.6151617181920

Hasta que y a menos que VPD supresión está demostrado mejorar el pronóstico en el post–infarto de miocardio del paciente, los resultados de molde y otros ensayos hincapié en un mayor riesgo de que el tratamiento antiarrítmico no compensadas por cualquier demostrado beneficio del paciente.4 En el YESO, los pacientes con VPD frecuentes fueron suprimidos de manera efectiva por moricizina, encainida y flecainida, pero las muertes arrítmicas aumentaron drásticamente.23 Sin embargo, en el presente informe, los pacientes que se suprimieron fácilmente tuvieron el mejor resultado.23 ¿Es esto una verdadera paradoja? En realidad, el presente estudio aborda una cuestión nueva, separada de la exploración de la hipótesis de supresión de DPV refutada por los resultados de CAST. Los resultados anteriores del molde principal son un reflejo de la toxicidad a largo plazo de los fármacos antiarrítmicos a pesar de la supresión inicial de la arritmia VPD.9 La cuestión abordada por Goldstein et al23 es un marcador recientemente propuesto (facilidad de supresión de la DPV) asociado con una tasa de mortalidad arrítmica baja subsecuente.

Si la relación actual entre la facilidad de supresión de la EVP y la mejora del pronóstico se confirma de forma independiente, se podría considerar un estudio basado en este marcador en claro contraste con el diseño del estudio enyesado. Como se ilustra en la Figura 1, la hipótesis original del MOLDE fue rechazada por el uso de un diseño de estudio en el que solo los pacientes postinfarto de miocardio con VPDs frecuentes que fueron suprimidos podían ser aleatorizados en el ensayo. En contraste, el diseño del estudio descrito en la Figura 2 podría explorar las implicaciones del presente informe de Goldstein et al.23 En este diseño propuesto, los pacientes post-infarto de miocardio con VPDs frecuentes serían evaluados, como en el YESO, para la supresión de arritmias. Sin embargo, aquellos que se suprimen fácilmente no serían elegibles (el tratamiento farmacológico antiarrítmico crónico en estos pacientes se asoció con un aumento de la mortalidad en YES). El presente informe de Goldstein et al23 concluye que estos pacientes tienen bajo riesgo de muerte arrítmica. En cambio, los pacientes no comprimidos serían la población objetivo, aleatorizados a un fármaco antiarrítmico empírico o placebo. La administración de fármacos antiarrítmicos se justifica en esta población, con base en la observación de un mayor riesgo de muerte arrítmica en comparación con los pacientes que presentan una supresión fácil. El placebo está justificado, basado en el hecho de que estos pacientes no han tenido ningún evento arrítmico sintomático y que los fármacos antiarrítmicos, en general, han demostrado ser peligrosos para estos pacientes al principio del infarto de miocardio.

Así, el informe de Goldstein et al23 en el presente número de Circulation es otra observación innovadora derivada de la base de datos CAST: La facilidad de supresión de la EVP en sí misma puede ser un marcador de una baja tasa de mortalidad arrítmica en pacientes que sobreviven a un infarto de miocardio con EVP frecuentes. Los resultados iniciales de los análisis de YESO y subestudios posteriores han enriquecido nuestro conocimiento de la muerte arrítmica, los fármacos antiarrítmicos y las arritmias ventriculares. Nuestros conceptos han cambiado con respecto a la seguridad de los medicamentos antiarrítmicos, así como la magnitud del problema de la proarritmia como resultado del YESO.4 El YESO sigue teniendo una influencia indispensable en el desarrollo de fármacos antiarrítmicos y en el entorno de investigación clínica, así como en la práctica del tratamiento de las arritmias.

Las opiniones expresadas en este editorial no son necesariamente las de los editores o de la American Heart Association.

Footnotes