Los pacientes de cáncer a menudo anticipan con temor la perspectiva de muchas posibles consecuencias negativas resultantes de la quimioterapia antineoplásica. En o cerca de la parte superior de sus preocupaciones está el efecto adverso común (EA) de las náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia (NVIQ).1-3 Cuando las NVIQ no se tratan, afectan a más del 60% al 80% de los pacientes con cáncer.4 Las NVIQ no solo impactan negativamente en la calidad de vida (CV) del paciente,4-6, sino también en la CV de la familia del paciente.7 Sin prevención y control de las NVIQ, los pacientes pueden experimentar muchos eventos indeseables que pueden afectar su CV y / o los resultados del tratamiento,8-10 incluyendo la interrupción de la quimioterapia,3 lo que destaca la necesidad de medidas adecuadas de prevención y control.

Las NVIQ son un problema importante en oncología que requiere un manejo activo tanto para la prevención como para el tratamiento. En las NVIQ, el enfoque está claramente en la prevención para evitar problemas clínicos, de CV y económicos que surgen cuando las NVIQ no están bien controladas. Con protocolos de antiemesis actualizados y agentes antieméticos más nuevos, los proveedores de atención médica y los farmacéuticos pueden estar listos para implementar las estrategias de prevención y tratamiento más adecuadas.

Definición y Clasificaciones de las NVIQ

Definición de las NVIQ

Aunque las náuseas y los vómitos se agrupan en las NVIQ y a menudo ocurren juntos, los síntomas pueden ocurrir de forma independiente.11 Las náuseas se presentan con más frecuencia en la quimioterapia contra el cáncer 11 y se describen como la sensación subjetiva o sensación de estómago inestable en el epigastrio y/o la garganta, junto con una sensación de que el vómito es inminente. El vómito, como efecto separado, es la expulsión física del contenido estomacal a través de la boca.12,13 A pesar del progreso en el control de la emesis, las náuseas siguen siendo un problema para muchos pacientes. En esta actividad, las secuelas de náuseas y vómitos se discutirán juntas a menos que se indique lo contrario.

Las clasificaciones de las CINV

Las CINV se pueden clasificar en 5 tipos (Tabla 114-19): agudo, retardado, anticipatorio, irruptivo y refractario. Las NVIQ agudas se presentan dentro de las 24 horas de la administración inicial de un agente antineoplásico, mientras que las NVIQ retrasadas se presentan después de 24 horas y pueden alcanzar su punto máximo de 2 a 3 días después de la administración.14-16 Una vez que un paciente experimenta NVIQ, puede experimentar NVIQ anticipatorias, que ocurre cuando una experiencia sensorial (por ejemplo, olfato, sonido, gusto) desencadena un episodio de náuseas y/o vómitos antes de la administración posterior de un régimen de quimioterapia.16-18 Las NVIQ innovadoras se pueden definir como náuseas y / o vómitos que ocurren dentro de los 5 días del tratamiento de quimioterapia a pesar del uso de un protocolo antiemético recomendado por las guías, que requiere la adición de más agentes denominados «medicamentos de rescate».»17,19 Las NVIQ refractarias se pueden describir como náuseas y/o vómitos que se presentan de manera consistente en ciclos de quimioterapia posteriores a pesar del uso de un régimen antiemético recomendado por las guías.19

Fisiopatología

La fisiopatología de las NVIQ incluye vías del sistema nervioso periférico y central (SNC) con diferentes mecanismos implicados en las NVIQ agudas y las NVIQ retrasadas.10,20,21 En las NVIQ agudas, los radicales libres generados por agentes quimioterapéuticos tóxicos estimulan las células de enterocromafina en el tracto gastrointestinal, causando la liberación de serotonina.10,22 Posteriormente, la serotonina se une a los nervios aferentes vagales intestinales a través de los receptores 5-HT3, que desencadenan el reflejo del vómito a través del núcleo del tracto solitario (NTS) y la zona desencadenante de quimiorreceptores (CTZ) en el SNC.10,22 La señalización del receptor 5-HT3 también puede desempeñar un papel en las NVIQ retrasadas, pero en menor medida que en las NVIQ agudas.10 La sustancia P se considera el principal neurotransmisor implicado en las NVIQ retardadas. Los fármacos quimioterapéuticos desencadenan la liberación de la sustancia P de las neuronas del sistema nervioso central y periférico, que luego se une a los receptores de neuroquinina-1 (NK1), principalmente en el SNT, para inducir el vómito.10,22 Tanto en las NVIQ agudas como en las retrasadas, la coordinación de las náuseas y los vómitos se produce en el centro del vómito en la médula oblonga a través de señales de la NTS, la CTZ o los nervios vagales aferentes.10 Los agentes antieméticos recomendados para el flujo agudo y retardado de las NVIQ a partir de las diferencias en fisiopatología. Sin embargo, hay evidencia de «diálogo cruzado» entre las vías 5-HT3 y NK1 que pueden guiar las estrategias de tratamiento y prevención.10

Las NVIQ anticipatorias se consideran generalmente como una respuesta condicionada a un episodio previo de NVIQ.16-18 Un estímulo sensorial (por ejemplo, vista, sonido, olfato) presente en el momento de un episodio de NVIQ condiciona al paciente a asociar el estímulo con náuseas y vómitos. La exposición posterior al estímulo desencadena la respuesta condicionada de náuseas y vómitos.13,23 El ejemplo clásico es el paciente que siente náuseas simplemente al llegar a la sala de infusión de quimioterapia. La prevención de las NVIQ agudas y retrasadas es el mejor enfoque para las NVIQ anticipatorias para que no se establezca un estímulo sensorial.

Factores de riesgo

Los factores de riesgo para desarrollar NVIQ se pueden clasificar como relacionados con el paciente o relacionados con el tratamiento.24 Si bien es posible que haya cierta variabilidad en los factores de riesgo de los pacientes según el régimen de quimioterapia, los factores comunes de los pacientes incluyen la edad, el sexo, los antecedentes de mareo por movimiento o náuseas y vómitos relacionados con el embarazo, los antecedentes de consumo de alcohol y la emesis con quimioterapia previa. Los pacientes menores de 50 años tienen un riesgo más alto de contraer NVIQ.15,24,25 El género parece ser un factor de mayor riesgo generalmente asociado a las females15, 24; sin embargo, un análisis multivariado reciente sugiere un papel menos prominente del género en el riesgo de las NVIQ.25 Las pacientes que tienen antecedentes de mareo por movimiento y / o náuseas y vómitos relacionados con el embarazo tienen un mayor riesgo de desarrollar NVIQ. Un historial de consumo alto de alcohol (por ejemplo, ≥5 bebidas por semana) tiende a reducir el riesgo de NVIQ15,24,posiblemente debido a la desensibilización de la CTZ.15 Las bases para algunos factores de riesgo abarcan elementos del paciente y del tratamiento. Un factor de riesgo que se puede mitigar a través de medidas preventivas son los episodios previos de NVIQ, y esto es particularmente cierto para las NVIQ anticipatorias.15, 24,25 Relacionado con episodios previos de NVIQ, otro factor de riesgo es el incumplimiento de las pautas de tratamiento antiemético, 25 un factor que depende claramente de los proveedores de atención médica.

Riesgo emetogénico

Uno de los factores de riesgo más confiables para las NVIQ es el tipo de régimen antineoplásico que se está administrando. Junto con diversos mecanismos de acción, los fármacos quimioterapéuticos también varían con respecto a su capacidad relativa para provocar emesis, es decir, el riesgo emetogénico, que está influenciado por el fármaco, la dosis, la ruta, el programa y la combinación con otros fármacos quimioterapéuticos.26,27 Para los fines de esta actividad, el enfoque se centrará en el tratamiento de las NVIQ en los grupos de riesgo emético alto y moderado. En la categoría de alto riesgo, el fármaco tiene el potencial de provocar NVIQ en >el 90% de los pacientes en ausencia de profilaxis antiemética, mientras que en la categoría de riesgo moderado, el potencial de provocar NVIQ oscila entre el 30 y el 90% de los pacientes.26 En la Tabla 226, los fármacos de terapia única, administrados por vía intravenosa u oral, se clasifican con su potencial de riesgo emetogénico relativo.26

Terapias Médicas Farmacológicas e Integrativas para las NVIQ

Terapias farmacológicas

La prevención y el tratamiento de las NVIQ se basan en su subtipo subyacente. El objetivo principal es evitar que se produzcan las NVIQ para evitar los episodios posteriores de náuseas y vómitos y el potencial de NVIQ anticipatorias. Las náuseas y los vómitos no controlados tienen efectos potenciales en la CV del paciente y en el cumplimiento de la quimioterapia. Las diversas pautas antieméticas disponibles para las NVIQ describen en detalle las numerosas opciones para elaborar un régimen que se ajuste a las necesidades del paciente.17,27,28 Al diseñar un régimen antiemético, el nivel de tratamiento se basa en el fármaco de quimioterapia con mayor potencial de emesis. Por lo tanto, si un régimen de quimioterapia incluye medicamentos con riesgos eméticos bajos o mínimos, así como un medicamento con riesgo emético alto, como las antraciclinas, el régimen antiemético debe adaptarse al medicamento con el riesgo emético más alto. El control de la emesis debe individualizarse según la necesidad del paciente y, dependiendo de los agentes quimioterapéuticos utilizados, la duración del régimen, la vía de administración del antiemético y las consideraciones relativas a los EA de los agentes antieméticos.

Las principales clases farmacológicas de medicamentos utilizados en la prevención y el tratamiento de las NVIQ (Tabla 327) son antagonistas de los receptores 5-HT3, antagonistas de los receptores NK1 y corticosteroides; también incluyen, en menor medida, antagonistas de la dopamina, benzodiacepinas, cannabinoides y el antipsicótico atípico olanzapina. Con diferentes mecanismos de acción, los fármacos generalmente se administran en protocolos de combinación para proporcionar el máximo control antiemético, en particular cuando los pacientes se someten a regímenes de quimioterapia de riesgo emético alto o moderado.

Antagonistas de los receptores 5-HT3

Los antagonistas de los receptores 5-HT3 actúan sobre los receptores de serotonina, tanto periféricos en el intestino como centrales en la ZTC.29 Esta clase incluye los antagonistas de los receptores 5-HT3 de primera generación, ondansetrón, dolasetrón y granisetrón, con semividas de entre 3 y 9 horas. El compuesto de segunda generación de esta clase, el palonosetrón, tiene una vida media de aproximadamente 40 horas.Las diferencias en las semividas influyen en la dosis y, posiblemente, en la indicación. El ondansetrón, el dolasetrón y el granisetrón se usan con mayor frecuencia en las NVIQ agudas.30,31 El palonosetrón también demuestra eficacia en las NVIQ retrasadas.32-35 Los EA comunes para antagonistas 5-HT3 incluyen dolor de cabeza y efectos gastrointestinales como estreñimiento, así como elevación de los niveles de aminotransferasas hepáticas.36-39 Cabe destacar que ondansetrón y dolasetrón deben administrarse con precaución en pacientes con síndrome de QT largo.36,38

Antagonistas de los receptores NK1

Los antagonistas de los receptores NK1 actúan periférica y centralmente bloqueando la unión de la sustancia P al receptor NK1.Los medicamentos aprobados en esta clase incluyen aprepitant, fosaprepitant (un profármaco de aprepitant para inyección) y rolapitant.Otro antagonista de los receptores NK1, netupitant, está formulado con el antagonista de los receptores 5-HT3, palonosetrón, en una combinación de dosis fija para las NVIQ agudas y diferidas.43 Los antagonistas NK1 no se utilizan como agentes antieméticos únicos en las NVIQ agudas, sino más bien en combinación con un antagonista 5-HT3 y dexametasona. Aprepitant también se puede utilizar en las NVIQ retrasadas.17,27,28 AEs de antagonistas de los receptores NK1 se limitan generalmente a la diarrea, fatiga y náuseas,44-48, pero los agentes individuales se han especializado AEs de nota. Aprepitant se metaboliza y es un inhibidor moderado del CYP3A4, lo que puede dar lugar a interacciones farmacológicas. De particular importancia en las NVIQ, aprepitant provoca un aumento de los niveles plasmáticos de dexametasona; por lo tanto, es necesario reducir las dosis de dexametasona cuando se utiliza en regímenes antieméticos combinados.29,49-51 Aprepitant y fosaprepitant también están contraindicados en pacientes que reciben pimozida porque la inhibición del metabolismo puede provocar un aumento de los niveles de pimozida que puede causar reacciones graves o potencialmente mortales, incluida la prolongación del intervalo QT.Además, aprepitant y fosaprepitant deben utilizarse con precaución en pacientes tratados con warfarina, debido a una posible disminución del cociente normalizado internacional; es posible que se produzcan interacciones farmacológicas con sustratos del CYP3A4, inhibidores del CYP3A4 e inductores del CYP3A4.

El rolapitant es generalmente bien tolerado, con menos del 10% de los pacientes que experimentan EA relacionados con el tratamiento.Los EA más comunes con rolapitante fueron similares a los de los grupos de control e incluyen neutropenia, hipo y mareos.Aunque el rolapitante no es un inhibidor o inductor del CYP3A452,es metabolizado por la enzima, y los inductores del CYP3A4, como la rifampicina, pueden reducir los niveles y la eficacia del rolapitante en sangre.Como inhibidor del CYP2D6, rolapitant está contraindicado en pacientes que reciben tioridazina y se debe evitar la administración concomitante con otros sustratos del CYP2D6, como pimozida, pero no es necesario ajustar la dosis con dexametasona.

Para la combinación de netupitant/palonosetrón (NEPA), los EA incluyen astenia, dispepsia, fatiga, hipo y eritema, y los EA graves notificados en ensayos clínicos incluyen neutropenia y leucopenia.Netupitant es un inhibidor moderado del CYP3A4 y es posible que se produzcan interacciones medicamentosas en pacientes que reciben fármacos metabolizados por el CYP3A4, pero no se enumeran contraindicaciones.Sin embargo, se debe evitar el uso de NEPA en pacientes con insuficiencia renal o hepática grave.43

Corticosteroides

Aunque el mecanismo de acción de los corticosteroides como antieméticos no está del todo claro, su uso en las NVIQ data de la década de 198029.La dexametasona es el corticosteroide de elección para las NVIQ, y a menudo se usa en combinación con otros agentes para aumentar la eficacia antiemética en las NVIQ agudas y retrasadas. La dexametasona también se puede usar en monoterapia en regímenes de quimioterapia de bajo riesgo emético.17,27,28

Se utilizaron otros agentes

Antagonistas de los receptores de dopamina (por ejemplo, metoclopramida, proclorperazina) en los primeros intentos de aliviar las NVIQ. Estos medicamentos todavía tienen su lugar en los regímenes actuales de tratamiento de las NVIQ.17,27,28 Es importante enfatizar que estos agentes se usan en las NVIQ innovadoras y, como medicamento de rescate, exhiben muchos EA, siendo los síntomas extrapiramidales los más preocupantes. Aunque su uso fuera de indicación, el antipsicótico atípico, la olanzapina, ha ganado un papel por sus efectos antieméticos, particularmente para las NVIQ innovadoras.17,27,28 Los EA frecuentes asociados con olanzapina incluyen sedación, fatiga, dolor de cabeza, sequedad de boca, hiperglucemia y diarrea.La olanzapina también puede aumentar el riesgo de síntomas extrapiramidales.Las benzodiacepinas se usan con mayor frecuencia en el tratamiento de las NVIQ anticipatorias, pero también se pueden incluir en regímenes para tratar las NVIQ irruptivas o refractarias.17,27,28

Las directrices antieméticas son publicadas por varias organizaciones oncológicas importantes, entre ellas la Sociedad Americana de Oncología Clínica (American Society of Clinical Oncology, ASCO), la Red Nacional Integral del Cáncer (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) y conjuntamente por la Sociedad Europea de Oncología Médica (European Society of Medical Oncology, ESMO) y la Asociación Multinacional de Cuidados Médicos de Apoyo para el Cáncer (Multinational Association of Supportive Care in Cancer, MASCC).17,27,28 Una diferencia notable entre las directrices es la consideración de los cannabinoides. En las directrices de la ASCO y la MASCC/ESMO, los cannabinoides no figuran como alternativas antieméticas, mientras que las directrices de la NCCN enumeran los cannabinoides como opciones para las NVIQ irruptivas o refractarias.17,27,28 Además, en las directrices de ASCO y NCCN, el palonosetrón se considera el antagonista 5-HT3 preferido para los regímenes de quimioterapia emetógena moderada, mientras que las directrices de MASCC/ESMO no especifican ningún antagonista 5-HT3 en particular.17,27,28,58 Un esquema generalizado de protocolos antieméticos de las diversas guías se puede encontrar en la Tabla 4.10,17,22,27,28,59

Integrativa Tratamientos Médicos

Dado el aumento de las preferencias de la medicina integrativa uso de terapias complementarias y alternativas, los pacientes pueden expresar un interés en alternativas a los tratamientos farmacológicos estándar para CINV. Los farmacéuticos y otros proveedores de atención médica deben estar al tanto de los tratamientos no farmacológicos o alternativos para que puedan brindar el asesoramiento adecuado a los pacientes. Como es común con los tratamientos médicos alternativos, tiende a haber una escasez de ensayos bien controlados para evaluar adecuadamente dichos tratamientos alternativos. Los farmacéuticos y otros proveedores de atención médica pueden encontrar útil involucrar a sus pacientes en conversaciones sobre tratamientos no farmacológicos o alternativos. Incluso si se carece de pruebas clínicas, los pacientes pueden obtener otros beneficios de dichos tratamientos. Los farmacéuticos también deben asegurarse de que los tratamientos no farmacológicos o alternativos no interactúen de manera negativa con las terapias farmacológicas.

Tratamientos conductuales

Las NVIQ anticipatorias, como respuesta aprendida a un estímulo, pueden responder a tratamientos no farmacológicos, en particular abordajes de modificación conductual.10,13,23,60 Las terapias antieméticas en realidad pueden exacerbar las náuseas y los vómitos en las NVIQ anticipatorias.61 Los enfoques conductuales para las NVIQ anticipatorias pueden ser preferibles; incluyen hipnosis, relajación muscular con imágenes guiadas, musicoterapia, desensibilización sistemática y biorretroalimentación.13,27 Particularmente para las NVIQ anticipatorias, los pacientes y los proveedores de atención médica también pueden optar por el uso de acupuntura o acupresión, en la que se colocan agujas o presión externa en puntos críticos de presión del cuerpo para aliviar los síntomas de náuseas y vómitos.27,62

Tratamientos alternativos

Dos de los tratamientos alternativos más comunes para las NVIQ son el jengibre y el cannabis, incluidas sus diversas formas y derivados sintéticos. El jengibre (Zingiber officinale) tiene una larga historia como agente para tratar enfermedades gastrointestinales y es un remedio casero relativamente popular para las náuseas y los vómitos. Los estudios sugieren que el jengibre contiene compuestos bioactivos que se unen a los receptores 5-HT3 y, por lo tanto, pueden aliviar los síntomas de náuseas y vómitos.62,63 Si bien los ensayos clínicos controlados que estudian el jengibre para las NVIQ han producido resultados mixtos, el jengibre, en dosis de hasta 4 gramos por día, está clasificado en la categoría «generalmente considerado seguro» por la FDA. Los pacientes deben discutir con su médico las dosis de jengibre que están tomando, especialmente por el riesgo potencial de sangrado en pacientes con trombocitopenia.62 La mayor parte del éxito clínico parece verse cuando el jengibre se usa como tratamiento complementario junto con protocolos antieméticos estándar.62

Cannabinoides para las NVIQ

Con el creciente debate público sobre el cannabis medicinal y el cannabis legalizado, los pacientes pueden expresar interés en su uso para las NVIQ. Una forma comercial del cannabinoide sintético, el dronabinol, ha estado en el mercado desde 1985, y en 2016, se aprobó una formulación de solución oral más nueva que incluye CINV como indicación.64 Además, la FDA aprobó la formulación de cápsulas de otro cannabinoide sintético, la nabilona, en 1985.65 Después de que el fabricante original de nabilona la retirara del mercado, otro fabricante recibió de nuevo la aprobación de comercialización en 200565.Los cannabinoides sintéticos, el dronabinol y la nabilona, son generalmente aceptados para el tratamiento de las NVIQ, en particular los tipos de irrupción o refractarios.27 Es importante tener en cuenta que el dronabinol es un medicamento de la lista III y la nabilona es un medicamento de la lista II.66-68

Función de los farmacéuticos

Los medicamentos antieméticos a menudo se usan para prevenir las NVIQ causadas por regímenes de quimioterapia que con frecuencia incluyen múltiples medicamentos. Con la polifarmacia que normalmente se requiere en la quimioterapia y las NVIQ, los farmacéuticos pueden convertirse en socios cruciales con otros profesionales de la salud y pacientes para optimizar los resultados clínicos. Los farmacéuticos pueden ayudar con el cumplimiento de las pautas estándar de las NVIQ, lo que puede ayudar en gran medida a prevenir las NVIQ en primer lugar. Los farmacéuticos elegibles también pueden aspirar a la certificación de la junta en oncología,69 que puede mejorar su capacidad para proporcionar experiencia clínica avanzada a los pacientes y al equipo médico.

Resumen

Las NVIQ siguen siendo un EA común de la quimioterapia que puede afectar profundamente la vida de los pacientes de cáncer. La adhesión diligente a las directrices antieméticas puede reducir la incidencia de las NVIQ. Incluso con una adherencia firme, pueden ocurrir NVIQ o refractarios que requerirán una evaluación clínica adicional. Los farmacéuticos que conocen las pautas de tratamiento de las NVIQ son un recurso importante para los pacientes, los cuidadores y otros profesionales de la salud.& ensp; Afiliación de autor: Touro College of Pharmacy, Nueva York, NY.

Fuente de financiación: Esta actividad cuenta con el apoyo de becas educativas de Eisai Inc y Tesaro, Inc.

Divulgación del autor: El Dr. Adel no tiene relaciones financieras relevantes con intereses comerciales que divulgar.

Información de autoría: Concepto y diseño; análisis e interpretación de datos; supervisión.

Dirección de correspondencia a: [email protected].

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