Artículos, ver p 2919, 2931, 2960, 2963 y 2967

El tratamiento moderno de reperfusión para las primeras etapas del infarto agudo de miocardio, que es realmente milagroso, si se detiene a pensarlo, surgió de una comprensión fundamental de la trombosis coronaria. ¿Podríamos algún día ser capaces de restaurar la función de los pacientes que llegan en días, o incluso años, después de un infarto de miocardio? Si alguna vez vamos a desarrollar tratamientos biológicos que restauren la función cardíaca a través de la regeneración de tejidos, necesitamos entender los conceptos básicos. Por lo tanto, la forma en que los cardiomiocitos del corazón se reponen a sí mismos es más que una curiosidad académica, porque esta comprensión fundamental probablemente será crucial para construir estrategias regenerativas exitosas para corazones fallidos.

En este número de Circulación, 5 grupos de investigadores abordaron la misma cuestión biológica, y todos llegaron a la misma conclusión: que las células del corazón que expresan el antígeno de superficie celular Sca – 1 no se convierten en cardiomiocitos en ningún grado significativo y, en cambio, se convierten en células endoteliales. Estos artículos se suman al creciente cuerpo de evidencia de que, en mamíferos adultos, nuestros nuevos cardiomiocitos surgen de cardiomiocitos preexistentes y rara vez (si es que lo hacen) de células madre cardíacas adultas.1 Sin embargo, estos nuevos artículos no solo proporcionan una pieza del rompecabezas de la biología miocárdica; juntos, los artículos también proporcionan una perspectiva sobre cómo avanza la ciencia a lo largo del tiempo para beneficiarnos a todos. Para explicar este punto, vale la pena considerar cómo comenzó el concepto de células madre cardíacas adultas.

las células madre Adultas son células que pueden auto-renovarse y también diferenciar a ≥2 diferentes tipos de células. Existen ejemplos bien establecidos de células madre adultas en, por ejemplo, el sistema hematopoyético, el epitelio intestinal y el folículo piloso.2 Hace aproximadamente 15 años, las células madre adultas eran interesantes para todas las áreas de la biología de los mamíferos, por buenas razones.3 El uso de células madre embrionarias fue muy controvertido por motivos éticos y religiosos; por lo tanto, las células madre adultas parecían ser la solución para regenerar los tejidos humanos. George Walker Bush fue presidente de los Estados Unidos, y apoyó la investigación de células madre adultas, pero se opuso a la investigación de células madre embrionarias.4 Las células madre adultas podrían aislarse de un tejido existente (posiblemente incluso una pequeña biopsia o una muestra de sangre), expandirse y luego usarse para crear un número ilimitado de células diferenciadas del propio paciente. Sin importar el tejido de interés, los investigadores querían identificar y aislar las supuestas células madre adultas endógenas de ese tejido.

El concepto de células madre cardiacas adultas residentes era, por lo tanto, extremadamente atractivo, porque aislar y explotar tal célula podría generar teóricamente nuevas células autólogas para reconstituir corazones dañados. Cada paciente podría ser esencialmente su propio donante de cardiomiocitos. El desafío para los investigadores cardiovasculares era encontrar células madre cardíacas adultas; sin un marcador de superficie celular para identificar las células, era como buscar una aguja en un pajar sin saber cómo se ve una aguja. Por lo tanto, numerosos investigadores recurrieron naturalmente al sistema hematopoyético adulto, en el que ya se habían identificado moléculas de superficie celular bien caracterizadas como c-kit y Sca-1 en células madre. (La historia de c-kit ha cobrado vida propia y no se discutirá en detalle en este breve editorial.)

Sca-1 es un miembro de la superfamilia de proteínas Ly6; hay al menos 35 proteínas Ly6 humanas y 61 de ratón.5 La función de la proteína de superficie celular Sca-1 de ratón es aún desconocida, y no hay una contraparte humana clara (ortog) de la proteína Sca-1 de ratón; la región del genoma del ratón que codifica Sca-1 y varias otras proteínas Ly6 está ausente en el genoma humano.5 En 2003, Oh et al6 reportaron aislar células Sca – 1 + del miocardio de ratón; estas células podrían ser cultivadas y dirigidas hacia cardiomiocitos aparentes en el laboratorio. Además, cuando se inyectaron en corazones de ratón lesionados, las células Sca – 1 + parecían fusionarse con cardiomiocitos y diferenciarse en cardiomiocitos. Sin embargo, el trasplante de células puede no reflejar su papel natural endógeno, por lo que Uchida et al7 estudiaron a un ratón que expresaba una proteína fluorescente en células que en algún momento expresaban Sca-1. El uso de ratones genéticamente modificados para marcar células que expresan un gen permite seguir esas células a lo largo del tiempo, una técnica en biología del desarrollo llamada «mapeo de linaje».»Uchida et al concluyeron que los no cardiomiocitos que expresan Sca – 1 generan cardiomiocitos de forma continua a lo largo de la vida a una tasa alta.7

El concepto de células Sca-1+ como células madre cardíacas adultas, hasta ahora, no ha sido examinado completamente por la comunidad científica en general. En este número de Circulación, 2 artículos originales de investigación básica y 3 cartas de investigación abordan este concepto con nueva tecnología de ingeniería genética de ratones. El estudio de Neidig et al8 describe la introducción de una recombinasa inducible por fármacos (tamoxifeno, ampliamente utilizado para el mapeo de linaje) en el genoma de ratón en el locus Sca-1. Al activar la recombinasa con tamoxifeno y marcar las células Sca-1+, determinaron que las células Sca-1+ se convirtieron en células endoteliales, con muy pocos cardiomiocitos marcados. Vagnozzi et al9 utilizaron el método de recombinasa inducible y también generaron una recombinasa constitutiva (siempre activa) en el locus Sca-1; encontraron que las células Sca-1+ generaron vasculatura cardíaca a lo largo del desarrollo, durante el envejecimiento y después de la lesión, con una contribución trivial a la población de cardiomiocitos. Un tercer estudio, realizado por Zhang et al10, diseñó una serie de ratones genéticamente alterados para identificar y rastrear células Sca-1+ en el corazón; encontraron que las células Sca-1+ son solo del linaje endotelial. Un cuarto estudio de Tang et al11 generó un nuevo ratón con la recombinasa inducible de Cre hecha junto con la proteína Sca-1 y con una secuencia de péptidos auto-hendidos entre la proteína Cre y la proteína endógena Sca-1; esta estrategia no interrumpe la producción endógena de la proteína Sca-1. Tang et al11 encontraron que no surgieron cardiomiocitos de las células Sca-1+, y que las células Sca-1+ generaban predominantemente células endoteliales y fibroblastos. Finalmente, un quinto estudio de Soonpaa et al12 aisló células Sca-1+ de ratones que expresaban una proteína reportera fluorescente y un segundo reportero que marcaba núcleos de cardiomiocitos; esto permitió a los investigadores trasplantar células Sca-1+ a células cardíacas lesionadas y determinar si las células se convirtieron en cardiomiocitos. Soonpaa et al no encontraron cardiomiocitos provenientes de las células Sca-1+ trasplantadas.

Por lo tanto, utilizando muchas técnicas diferentes en muchos laboratorios diferentes, estos 5 estudios muestran que las células Sca-1+ en el corazón rara vez se convierten en cardiomiocitos, y el destino dominante de una célula cardíaca Sca-1+ es convertirse en una célula endotelial (Figura). En retrospectiva, no debemos sorprendernos de que las células Sca-1+ y las células c-kit+, también, 13 se conviertan en células endoteliales predominantemente en el corazón,porque estos marcadores se describieron en células madre hematopoyéticas. Las células endoteliales y las células madre hematopoyéticas también comparten muchos marcadores y orígenes de desarrollo.

¿Hicieron algo malo los investigadores que propusieron inicialmente células Sca-1+ como células madre cardíacas adultas? Absolutamente no. Estos son investigadores que han llevado a cabo una ciencia sobresaliente a lo largo de sus distinguidas carreras. Estos estudios anteriores utilizaron las mejores técnicas en ese momento e informaron observaciones que aún son válidas para los enfoques utilizados. Sin embargo, faltaba la pregunta sobre el papel de las células endógenas Sca-1+, y eso esperaba los enfoques de mapeo de linaje que se discuten aquí. Como ejemplo de cómo las nuevas técnicas pueden cambiar las conclusiones, mi propio laboratorio realizó estudios hace una década que sugirieron la importancia de las células madre cardíacas adultas,14 solo para descubrir más tarde con tecnología más avanzada que los cardiomiocitos existentes son la fuente principal para una nueva generación de miocitos en el corazón de los mamíferos adultos.15 Además, aunque los estudios en esta cuestión de la Circulación eliminan rigurosamente el concepto de que las células Sca-1+ generan cardiomiocitos significativos en el ratón, no eliminan la posibilidad de que las células Sca-1+ cardíacas puedan manipularse productivamente en el laboratorio. Por último, la expansión del grupo endotelial Sca-1+ puede proporcionar nuevos conocimientos sobre la angiogénesis y, por lo tanto, las células Sca-1+ deben continuar como área de investigación.

En resumen, esta colección de nuevos datos indica que las células endógenas Sca-1+ no son una fuente importante de cardiomiocitos en mamíferos adultos, lo que se suma al concepto de que los cardiomiocitos en sí son las células que generan nuevos cardiomiocitos en el corazón adulto.16 ¿Se trata de un caso en el que un grupo de investigadores demuestra que otro grupo de investigadores está equivocado, o se trata de nuevas técnicas que conducen a un cambio en la interpretación? Este último es el caso aquí, porque este es inherentemente el proceso mismo de la ciencia en sí, trabajando hacia una comprensión consensuada de un concepto con iteraciones que aplican la mejor tecnología disponible en ese momento. Y por eso, debemos aplaudir a los investigadores que siguieron los estudios de células madre adultas en este número de Circulación, y a los investigadores que comenzaron la aventura, también. A la larga, la ciencia es más un deporte de equipo que individual.

Notas a pie de página