El advenimiento de la epidemia congénita del virus del Zika en 2016 centró una atención considerable y bien merecida en el reconocimiento y la prevención de esta infección. Sin embargo, a pesar de que esta tragedia continúa desarrollándose, el problema actual de la infección por citomegalovirus congénito (cCMV) merece un escrutinio similar. Este artículo proporciona una visión general del impacto de la cCMV en la práctica pediátrica, con énfasis en la evolución de los conceptos de las pruebas de detección para madres y recién nacidos, asesoramiento y educación, diagnóstico en el recién nacido y manejo médico de los niños con infección por CMV.
¿Qué tan común es la infección por cCMV?
las infecciones Congénitas por CMV son comunes y parecen ser subestimada. En los Estados Unidos, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades han estimado una prevalencia general de nacimientos de 0,65%.1 Las infecciones congénitas son aún más frecuentes en el mundo en desarrollo, con tasas estimadas de hasta 6,5% en algunas poblaciones.2 En los Estados Unidos, esto corresponde a más de 25,000 recién nacidos cada año con cCMV. También se han observado variaciones considerables en la prevalencia de nacimientos en función de la edad materna, la raza, el nivel socioeconómico y todo el espectro de los determinantes sociales de la salud.3 Las tasas de VCM son más altas en los bebés negros, lo que hace que el VCM sea un ejemplo de una enfermedad que refleja disparidades de salud a nivel nacional.4-6
Para poner todo esto en perspectiva, a junio de 2016, se habían notificado al Ministerio de Salud de Brasil 7.830 casos sospechosos de síndrome congénito de Zika.7 El mayor total de casos de infección congénita por otro virus teratogénico, la rubéola, en Estados Unidos, se registró en 1969, cuando se notificaron 57.686 casos.8 Por lo tanto, el número total de casos de cCMV en este país (y en todo el mundo) supera con creces los casos de síndrome congénito de Zika y es similar en alcance a la magnitud del síndrome de rubéola congénita observado en la era de la prevacuna.
Dada la alta prevalencia de cCMV, ¿por qué no es más comúnmente reconocido por los médicos? Una cuestión importante es la falta de conocimiento y conciencia no solo entre el público lego, sino también entre los proveedores de atención médica, incluidos los obstetras y pediatras. En particular, las mujeres en edad de procrear carecen de conocimientos sobre los riesgos asociados a la VCM. La transmisión del CMV requiere exposición a fluidos corporales infecciosos, como orina, saliva, sangre y leche materna. Las mujeres que tienen hijos en guarderías grupales corren un riesgo particular porque las tasas de excreción de CMV son altas en bebés y niños pequeños que asisten a guarderías. Los niños pequeños traen el CMV a casa desde la guardería y exponen a sus padres susceptibles al virus, lo que resulta en infecciones que a menudo son asintomáticas o mínimamente sintomáticas, pero que pueden conducir a la transmisión congénita si la madre del niño está embarazada. Las encuestas han demostrado que las mujeres están menos informadas sobre el cCMV que sobre los defectos del tubo neural, el síndrome de alcoholismo fetal, el síndrome de Down y la toxoplasmosis, a pesar de que todas estas amenazas para un embarazo saludable son menos comunes que el CMV.9 Por lo tanto, hay una gran necesidad insatisfecha de programas que puedan aumentar la familiaridad del público con cCMV.
Otro desafío importante que disminuye el conocimiento general del VCM es el reconocimiento de que la mayoría de los bebés con VCM (85-90%) son asintomáticos al nacer.10 En el 10 a 15% de los lactantes que presentan signos o síntomas al nacer, las manifestaciones clínicas pueden incluir retraso del crecimiento, petequias, hepatoesplenomegalia, microcefalia, ictericia, convulsiones y erupciones cutáneas (Tabla 1). Los bebés sintomáticos tienen más probabilidades de tener secuelas de desarrollo neurológico a largo plazo, que incluyen retraso mental, trastornos convulsivos, parálisis cerebral, pérdida auditiva neurosensorial (SNHL), microcefalia y discapacidades de aprendizaje.11 De estas secuelas, la SNHL es la más común.
Es importante tener en cuenta que el VCM asintomático no es inocuo. La infección asintomática puede presagiar un riesgo a largo plazo, particularmente en lo que se refiere al LSNSN. Aproximadamente de 22 a 65% de los niños con enfermedad sintomática al nacer y de 6 a 23% de los niños con infección asintomática por VCM tendrán LNSN después de la infección congénita por CMV.12 También es de destacar que el LNSN causado por la infección por el VCM puede no estar presente al nacer y no se notará hasta más adelante en la infancia. Un bebé con cCMV puede oír normalmente al nacer, solo para tener progresión a LSNSN grave en la primera infancia.
La naturaleza fluctuante y (en muchos casos) retardada del SNHL asociado con el VCM significa que la mayoría de los casos se perderán con las pruebas de audición rutinarias para recién nacidos.13 Esto proporciona una justificación convincente para la detección universal del CMV para todos los recién nacidos. Tales exámenes de detección universales podrían crear una oportunidad para proporcionar a cualquier bebé (incluso a bebés asintomáticos) con VCM conocido una evaluación audiológica periódica en serie para facilitar la intervención temprana en aquellos bebés que demuestren evidencia de LSNSN.
Cuándo y cómo hacer la prueba de cCMV
La piedra angular del diagnóstico de cCMV se basa en la virología, no en la serología. Aunque el término «títulos de ANTORCHA» desafortunadamente se sigue utilizando en la práctica clínica, esta nomenclatura debe abandonarse porque los estudios de anticuerpos rara vez son útiles en el análisis y el manejo de infecciones virales congénitas. El estándar de oro tradicional para el diagnóstico de cCMV ha sido la demostración del virus por cultivo en muestras de saliva, orina o sangre obtenidas del recién nacido infectado. Sin embargo, pocos laboratorios de diagnóstico ofrecen cultivo hoy en día, y el diagnóstico virológico se basa más comúnmente en la identificación del ADN viral mediante el ensayo de reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Una PCR de orina o saliva es igualmente definitiva para hacer el diagnóstico de cCMV.14
La mayoría de los expertos recomiendan obtener PCR de sangre para el ADN del CMV, además de muestras de orina y saliva. El hallazgo de anticuerpos de inmunoglobulina G por CMV (Ig) no es informativo porque no confirma que un bebé tenga CMV congénito (ya que la transferencia transplacentaria de IgG puede ocurrir sin infección de buena fe) ni excluye la posibilidad de infección congénita por CMV (ya que la transmisión tardía de la gestación puede ocurrir de madre a feto antes de la aparición de anticuerpos IgG). La evaluación del suero neonatal para anticuerpos IgM puede ser útil, pero la prueba es relativamente insensible y no se debe confiar en ella para confirmar o excluir el diagnóstico.
Un elemento de importancia crítica a considerar en la evaluación diagnóstica es el momento de obtener muestras para pruebas definitivas. Es imperativo que las muestras de diagnóstico se obtengan en los primeros 21 días de vida y preferiblemente en los primeros 14 días de vida. Esto se debe a que la diseminación del CMV en bebés mayores de 21 días puede reflejar la transmisión perinatal, más comúnmente de la lactancia materna.15
Aunque las infecciones adquiridas por la leche materna generalmente no tienen importancia clínica en los bebés a término, este modo de adquisición puede complicar la evaluación de la infección por el VCM. Esta es una preocupación particular para los bebés que no pasan la prueba de audición del recién nacido y requiere una derivación audiológica para investigar las posibles etiologías del LSNSN. En este entorno, los bebés a menudo tienen más de 3 semanas de edad cuando se presentan a un audiólogo para una evaluación diagnóstica. En estas circunstancias, una PCR positiva en orina o saliva para el ADN del CMV debe interpretarse con cautela, ya que un resultado positivo podría reflejar la adquisición postnatal y no tener nada que ver con la pérdida de audición de un bebé.
Una vez que la virología diagnóstica ha confirmado el diagnóstico, otros estudios auxiliares son importantes en la evaluación de la VCM (Tabla 2). El patrón de anomalías de laboratorio, si está presente, es valioso para definir si un bebé tiene una infección congénita sintomática o asintomática. Un hemograma completo y un recuento leucocitario diferencial son importantes, ya que la trombocitopenia en el neonato se destaca como biomarcador predictivo de un mayor riesgo de secuelas del neurodesarrollo.16 Las pruebas de función hepática, incluida la evaluación de la colestasis, son útiles.
los estudios de Imagen son un componente clave de la evaluación. La ecografía de cabeza se recomienda en el período neonatal y tiene una sensibilidad excelente para demostrar calcificaciones periventriculares, lesiones estructurales y ventriculomegalia.11 La evaluación oftalmológica está justificada en todos los casos comprobados de VCM. La evaluación audiológica seriada es esencial, incluidas las respuestas auditivas evocadas del tronco encefálico, en el entorno de un VCM comprobado.
Hasta que se implemente la detección universal del VCM, ¿qué bebés requieren una evaluación diagnóstica para la infección por el VCM? Ciertamente, cualquier bebé con signos y síntomas que sugieran VCM merece una evaluación virológica (Tabla 1). Si se demuestra CMV, se pueden realizar estudios adicionales como se indicó anteriormente. Sin embargo, la noción de que el VCM es asintomático en 85 a 90% de los casos puede subestimar sustancialmente la frecuencia de manifestaciones clínicas sutiles de infección, porque es posible que no se realice una evaluación diagnóstica más detallada en bebés que parecen no estar afectados. Los recién nacidos que demostraron anomalías ecográficas prenatales, en particular retraso del crecimiento intrauterino, anomalías del sistema nervioso central (SNC) y, en particular, intestino ecogénico, deben someterse a pruebas de VCM en el período neonatal. Los bebés con una presentación pequeña para la edad gestacional o los bebés nacidos de mujeres que tienen pruebas histológicas de anomalías placentarias al nacer también se deben hacer pruebas para detectar el VCM. Se debe considerar el diagnóstico de cCMV en bebés con nacimiento prematuro inexplicable porque parece haber una mayor prevalencia de nacimiento por CMV en bebés prematuros. Por último, para cualquier recién nacido cuyo resultado sea «referir» en la pantalla auditiva del recién nacido, se debe considerar la realización de pruebas de CMV antes del alta hospitalaria.
Aunque solo un pequeño porcentaje de bebés que no pasan la prueba de audición del recién nacido en realidad tienen pérdida de audición, hay un enriquecimiento para cCMV en este grupo de bebés.17,18 Además, como se señaló anteriormente, la obtención de una muestra diagnóstica para CMV en el recién nacido inmediato elimina la incertidumbre diagnóstica intrínseca al hallazgo de excreción viral en un bebé mayor de 21 días sometido a evaluación audiológica. Por lo tanto, recomiendo que si un bebé no pasa la prueba de audición del recién nacido, la prueba de CMV congénito se realice inmediatamente en la sala de recién nacidos.
Cuándo y cómo tratar las infecciones por cCMV
¿Qué bebés requieren tratamiento para la infección por cCMV? Actualmente, el tratamiento se reserva para bebés con infección congénita sintomática; es decir, bebés con signos obvios (mediante evaluación clínica, estudios de laboratorio o anomalías en las imágenes) de enfermedad al nacer. Los lactantes con enfermedad sintomática, incluso el SNC, son probablemente los candidatos de mayor prioridad para el tratamiento. Esto incluye bebés con microcefalia; anomalías radiográficas consistentes con enfermedad del SNC por VCM CC (ventriculomegalia, calcificaciones intracerebrales, ecogenicidad periventricular, malformaciones corticales o cerebelosas); índices anormales de líquido cefalorraquídeo (LCR) para la edad; coriorretinitis, pérdida auditiva neurosensorial o detección de ADN del CMV en el LCR.
Los bebés con evidencia clínica de VCM CC que tienen enfermedad sintomática clara, incluso sin compromiso del SNC, también deben recibir tratamiento dado que el riesgo de secuelas del desarrollo neurológico a largo plazo es alto.11,17 Esto incluye bebés con trombocitopenia, petequias, hepatomegalia, esplenomegalia, restricción del crecimiento intrauterino, hepatitis (aumento de transaminasas o bilirrubina) u otros signos de infección. Sin embargo, los lactantes que han aislado el LNSN sin otra manifestación clínica de infección y los que tienen infección congénita asintomática no se consideran actualmente candidatos para el tratamiento antiviral, aunque los beneficios potenciales del tratamiento se están evaluando en varios ensayos clínicos activos y se recomienda consultar con un experto.
El tratamiento, cuando esté indicado, debe consistir en suspensión oral de valganciclovir. La dosis sugerida es de 16 mg/kg por vía oral dos veces al día. En los bebés que no pueden tolerar la terapia oral, se puede considerar la terapia intravenosa con ganciclovir. El tratamiento debe iniciarse en el primer mes de vida. No se puede presumir que el hallazgo de CMV por PCR o cultivo en orina, saliva o sangre en un bebé mayor de 21 días sea un diagnóstico de infección por cCMV porque los bebés amamantados, como se señaló anteriormente, pueden adquirir la infección posnatal.15 Esto confunde la interpretación de los estudios diagnósticos en bebés con características clínicas de infección congénita.
El laboratorio del autor (www.detección de CMV.org/) realizará PCR de ADN de CMV en manchas de sangre seca de recién nacidos guardadas y archivadas, si están disponibles (obtenidas rutinariamente en el curso de la atención normal del recién nacido y conservadas en la mayoría de los estados), con el permiso de la familia del bebé y el departamento de salud estatal respectivo. Los médicos interesados en este servicio pueden ponerse en contacto con el laboratorio para más información. En algunos casos, la prueba ayuda a resolver la pregunta de si un bebé nació con infección por cCMV.
Los estudios clínicos activos también están examinando si el inicio tardío de la terapia antiviral (es decir, después de 1 mes de edad) es beneficioso. Estos estudios, en particular, están llevando a cabo en los recién nacidos con anterioridad inexplicable HNS que es reconocida más tarde en la infancia o niñez temprana a atribuir a cCMV. Una vez más, se recomienda consultar con un especialista en enfermedades infecciosas pediátricas en esta circunstancia.
La evidencia del beneficio conferido por la terapia con valganciclovir oral se demostró en un ensayo aleatorizado controlado con placebo que mostró un beneficio estadísticamente significativo del tratamiento en neonatos sintomáticos.20 Todos los neonatos sintomáticos infectados por citomegalovirus recibieron valganciclovir durante 6 semanas y luego fueron aleatorizados para recibir placebo o tratamiento adicional con valganciclovir para completar un ciclo de 6 meses. Los recién nacidos que recibieron 6 meses de valganciclovir tuvieron una mayor probabilidad de mejorar la audición a los 24 meses en comparación con aquellos que recibieron solo 6 semanas de tratamiento con valganciclovir (seguido de placebo). Es importante destacar que los resultados del neurodesarrollo también mejoraron con la terapia.20 En base a estos datos, se debe considerar la terapia antiviral con valganciclovir en todos los lactantes con infección sintomática por VCM.
La monitorización de laboratorio es esencial en los lactantes tratados con valganciclovir. El tratamiento se asocia a neutropenia, y el recuento absoluto de neutrófilos debe seguirse semanalmente durante 6 a 8 semanas, y luego mensualmente durante el tratamiento. Se debe hacer un seguimiento mensual de las transaminasas durante todo el tratamiento. Para los bebés con neutropenia inducida por medicamentos, aunque no hay directrices de manejo consensuadas sobre este tema, se puede ofrecer terapia con G-CSF según sea necesario. Esto permite que muchos bebés completen un ciclo completo de tratamiento de 6 meses.
Muchos padres y médicos se comprometen a terminar un curso de terapia de 6 meses, y el G-CSF puede hacerlo de forma segura. El autor también recomienda que las pruebas audiológicas se realicen a intervalos de 3 meses durante los primeros 3 años de vida en todos los casos de VCM, independientemente de si los síntomas están presentes al nacer o si el bebé es tratado con valganciclovir, y, como mínimo, anualmente a partir de entonces hasta la adolescencia (edades de 10 a 19 años).
Las evaluaciones seriadas del desarrollo, que comienzan en el primer año de vida, son útiles en algunos niños con enfermedad sintomática del VCM, al igual que la neuroimagen adicional. Debido a que algunos bebés con VCM con LNSN evolutivo son o se convierten en candidatos para la implantación coclear, se puede considerar la resonancia magnética cerebral (RMN) al mismo tiempo que se realiza la RMN de hueso temporal antes de la colocación del implante.
El tratamiento y monitoreo del VCM implica mucho más que solo terapia antiviral y monitoreo de la toxicidad de los medicamentos. Requiere un enfoque coordinado basado en equipos que incluya, en muchos casos, especialistas en oftalmología, audiología, otorrinolaringología, neurología, pediatría del desarrollo, terapia ocupacional y física, cirujanos ortopédicos, fisiatras y especialistas en enfermedades infecciosas pediátricas. El pediatra puede desempeñar un papel central en la coordinación y el manejo de las evaluaciones multidisciplinarias requeridas por muchos de estos bebés.
Finalmente, el bebé con VCM puede y debe recibir inmunizaciones infantiles de rutina, incluidos los bebés con terapia antiviral, dado que no hay evidencia de que dichos bebés tengan deficiencias inmunitarias generales o problemas para manejar vacunas con virus vivos.
¿Por qué la prueba de detección del CMV en recién nacidos?
Los lactantes con VCM asintomático tienen riesgo de secuelas a largo plazo, en particular el LSNM. Por lo tanto, ha habido un interés considerable en la detección universal del CMV en recién nacidos y, en particular, la cuestión de si la cCMV debe agregarse al Panel de Detección Uniforme Recomendado (RUSP; www.hrsa.gobierno / comités asesores / trastornos hereditarios / rusp / índice.html), que se recomienda para todos los recién nacidos.
Hasta el momento, dos problemas principales han impedido agregar cCMV al panel RUSP. En primer lugar, todavía no está claro cuál es la muestra óptima para la detección de infección por CMV en recién nacidos. Realizar PCR para el ADN del CMV en la mancha de sangre seca del recién nacido representaría, en principio, una estrategia ideal, dado que se obtiene de forma rutinaria en el vivero. Por lo tanto, el uso de la mancha de sangre para este propósito evitaría la necesidad de obtener muestras adicionales para la prueba de CMV. Sin embargo, un estudio multicéntrico de detección de cCMV de PCR de manchas de sangre demostró una sensibilidad subóptima.21 Los enfoques alternativos podrían incluir pruebas de PCR de muestras de saliva u orina, pero el costo asociado con la obtención de dichas muestras en todos los recién nacidos puede ser prohibitivo.
En segundo lugar, a diferencia de la mayoría de las pruebas de detección de recién nacidos (que generalmente se realizan para identificar afecciones uniformemente graves e incluso potencialmente mortales), las pruebas de detección de cCMV identificarán a muchos bebés que están destinados a tener un desenlace clínico normal. Por otro lado, los defensores de la detección universal del VCM señalan que incluso los bebés con infección congénita asintomática corren el riesgo de desarrollar LSNSN, incluso si pasan la prueba de audición del recién nacido, y que la identificación de dichos bebés no solo es capaz de mejorar sus resultados clínicos, sino que también es rentable.22,23 Se requiere un estudio adicional para resolver este problema.
Un compromiso que ha surgido en algunos estados es la «prueba de detección selectiva», es decir, pruebas para detectar el VCM en todos los bebés que no aprueban la prueba de audición del recién nacido. Tales programas perderán la mayoría de los casos de cCMV, pero facilitarán el diagnóstico oportuno y la intervención temprana para muchos bebés que podrían beneficiarse de la intervención.24 Un acontecimiento emocionante ha sido la participación de los órganos legislativos estatales de los Estados Unidos en el tratamiento de la cuestión de la detección selectiva. En los últimos años se han aprobado varios proyectos de ley que exigen, de manera variable, exámenes selectivos de detección y/o requieren que los departamentos de salud estatales proporcionen recursos educativos, dirigidos en particular a los proveedores de atención de la salud y a las mujeres jóvenes en edad de procrear, sobre el problema de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana y el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (cCMV) (figura).
Por ejemplo, la Cámara de Representantes del estado de Minnesota está examinando un proyecto de ley sobre el conocimiento y la concienciación del CMV, la Ley Vivian (www.house.leg.state.mn.us/members/pressrelease.asp?pressid=28204& party=2& memid=15434). Se espera que estas medidas puedan abordar el importante y desconcertante déficit de conocimientos que existe, tanto entre el público lego como entre los médicos, con respecto a los riesgos de contraer infecciones por CMV durante el embarazo.9,25 De hecho, esta legislación podría tener un impacto significativo en las futuras infecciones por el virus de la hepatitis C, dado que en otros estudios se ha demostrado que la educación sobre precauciones higiénicas simples que las mujeres pueden tomar para evitar la infección es eficaz para prevenir la adquisición del virus de la hepatitis C durante el embarazo.26
El futuro: Vacunas contra el CMV
En última instancia, la prevención del cCMV probablemente requerirá el desarrollo e implementación de una vacuna eficaz. Se han desarrollado y evaluado varias plataformas de vacunas contra el CMV en modelos preclínicos y en estudios en humanos de fase 1 y fase 2.27 La candidata mejor estudiada hasta la fecha, una vacuna recombinante purificada y adyuvada contra la glucoproteína B inmunodominante presente en la envoltura viral del CMV, ha demostrado una eficacia que oscila entre el 43% y el 50% en la prevención de la infección primaria por CMV en mujeres jóvenes.28,29
Quedan muchas preguntas sobre cómo se usaría una vacuna contra el CMV en la práctica clínica. ¿Se debe administrar una vacuna contra el CMV de manera universal a los niños pequeños para alcanzar el objetivo de la cobertura universal (inmunidad»en grupo»), utilizando un paradigma que fue exitoso para la protección mediada por la vacuna contra el síndrome de rubéola congénita? O, ¿debería una vacuna dirigirse selectivamente a las mujeres jóvenes (y a los hombres jóvenes) en edad de procrear para mejorar la protección durante los años de procreación? ¿Se deben realizar exámenes serológicos antes de la administración de la vacuna a mujeres jóvenes, sabiendo que el mayor riesgo de discapacidad en bebés ocurre en el contexto de la infección materna primaria durante el embarazo? O, ¿deben vacunarse todas las mujeres antes del embarazo, independientemente de los resultados serológicos del CMV, dado que cada vez está más claro que las mujeres «inmunes» al CMV pueden reinfectarse con nuevas cepas durante el embarazo que pueden provocar una transmisión congénita? Aunque es probable que la reinfección produzca menos secuelas que la infección materna primaria durante el embarazo30,se pueden presentar argumentos sólidos a favor de la inmunización universal de las mujeres en edad fértil, ya que «aumentar» la inmunidad natural puede resultar útil para prevenir las reinfecciones.
En conclusión
Independientemente de cómo se desarrollen estas preguntas, estos son tiempos emocionantes con perspectivas alentadoras para resolver el problema de la VCM. Los efectos combinados del aumento de la conciencia, la evolución de los programas de detección de recién nacidos y el desarrollo y despliegue de una vacuna eficaz deberían sinergizarse en el horizonte cercano para dar a los médicos las soluciones para esta infección común, poco reconocida e incapacitante en recién nacidos.
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