¿Qué es CHD8?
Situado en el brazo largo del cromosoma 14 en la posición 11.2 CHD8 pertenece a la familia de proteínas de unión a cromodominio, helicasa y ADN. CHD8 codifica para un factor de remodelación de la cromatina dependiente de ATP que se une a la β-catenina y regula negativamente la señalización Wnt. La CHD8 regula la expresión de una red de genes, incluidos otros genes de riesgo de autismo, y puede desempeñar un papel importante en el desarrollo del cerebro fetal.1,2,3 CHD8 se expresa ampliamente en todo el cerebro adulto, pero su expresión parece ser más alta durante el período prenatal temprano del desarrollo humano.
Relevancia para el autismo:
La CHD8 se encuentra entre cientos de genes que contribuyen al autismo. La heterogeneidad genética significativa de este trastorno, históricamente, ha dificultado la implicación de genes individuales en la etiología del autismo utilizando enfoques tradicionales para el descubrimiento de genes, pero las tecnologías de secuenciación de próxima generación han comenzado a desentrañar parte de la complejidad genética del autismo. El uso de la secuenciación de exomas completos con grandes cohortes de autismo ha permitido la detección de cambios muy pequeños y raros en genes de riesgo de «alta confianza» para el autismo. El CHD8 ha surgido como un gen candidato líder para el riesgo de autismo en varios estudios de investigación genética históricos. Secuenciación de exomas de 209 niños con autismo de la Colección Simons Simplex (SSC) por O’Roak et al. revelaron mutaciones recurrentes de pérdida de función (LOF) en solo dos genes, uno de los cuales fue CHD8.4 En un estudio simultáneo, Talkowski et al. se secuenciaron anomalías cromosómicas balanceadas (ACB) en un grupo de individuos con trastornos del desarrollo neurológico y se encontró una única alteración de la CC8 en un individuo diagnosticado con autismo.5 Utilizando una estrategia de sonda de inversión molecular modificada (MIP), O’Roak et al. apuntó a 44 genes candidatos en 2,446 individuos con autismo a partir de CC y encontró ocho individuos con mutaciones truncantes recurrentes en CC8.6 En general, se encontró que el 0.35% de los participantes de CC tenían una mutación en CC8. Estos estudios de investigación proporcionaron evidencia sustancial de que las mutaciones en la CD8 están involucradas en el riesgo de autismo.
Veinticuatro genes actualmente cumplen con los criterios del gen SFARI para un gen de riesgo de autismo de alta confianza. La investigación estima que las probables mutaciones que alteran los genes (LGD), incluida la CHD8, representan aproximadamente el 10 por ciento de los casos de autismo simplex.
Fenotipo CHD8:
Para comprender mejor la complicada relación entre el fenotipo clínico y el genotipo del autismo, se han propuesto nuevos enfoques para estudiar la genética del autismo. Uno de estos métodos es un enfoque de «genotipo primero», en el que los individuos se identifican en función de mutaciones genéticas específicas y se vuelven a contactar para un fenotipado integral en la clínica. Aplicando este método al autismo en un esfuerzo por determinar si la CC8 representa un subtipo genético específico de autismo, Bernier y sus colegas resecuenciaron la CC8 en 3,730 niños con autismo o retraso en el desarrollo e identificaron 15 mutaciones truncantes independientes. La mayoría de estas mutaciones (13/15) fueron de novo, y no se observaron mutaciones disruptivas en un grupo de control grande de hermanos no afectados. Posteriormente, ocho sujetos volvieron a ponerse en contacto y participaron en un estudio de caracterización integral y estructurado.
Los datos de este grupo se combinaron con información de informes clínicos de siete sujetos anteriores. Del estudio de esta cohorte surgió un perfil fenotípico claro. Trece de los 15 individuos (87 por ciento) cumplieron criterios de diagnóstico estrictos para el autismo. Ochenta por ciento de los individuos tenían macrocefalia, una tasa significativamente mayor que la encontrada en los participantes de ESC sin mutaciones en la CC8. Los datos de velocidad de la circunferencia de la cabeza indicaron un crecimiento orbital temprano de la cabeza en los primeros dos meses después del nacimiento, con un crecimiento sostenido de la cabeza grande en o por encima del percentil 97 durante la primera infancia. También se observaron rasgos faciales marcadamente similares y distintos, incluyendo una frente prominente, ojos abiertos, nariz ancha con punta nasal completa y mentón puntiagudo. La mayoría (80 por ciento) de los sujetos reportaron problemas gastrointestinales, principalmente estreñimiento significativo. También se notificaron con frecuencia problemas para dormir, en particular problemas para conciliar el sueño. El deterioro cognitivo era evidente, pero variaba ampliamente, con algunos individuos dentro del rango normal. Nueve pacientes presentaron discapacidad intelectual concurrente.
Los estudios en animales también apoyan un fenotipo común para mutaciones disruptivas en la CDC8. Tanto los modelos de pez cebra como los de ratón recapitulan aspectos del fenotipo humano. Los ratones con mutaciones en CD8 presentan macrocefalia y anomalías craneofaciales, así como déficits de aprendizaje y memoria.7,8,9 Algunos estudios han encontrado que estos ratones mutantes muestran características de comportamiento similares al autismo que incluyen ansiedad, comportamiento repetitivo y diferencias leves en el comportamiento social. Otros estudios en ratones no han identificado las mismas deficiencias sociales, lo que podría reflejar diferencias en la metodología del estudio. El pez cebra morfante desarrolla macrocefalia y tiene problemas con la motilidad GASTROINTESTINAL, similares a los problemas con el estreñimiento que se encuentran en los seres humanos con alteraciones en la CC8.
El trabajo futuro que continúa definiendo subtipos genéticos de autismo mediante la vinculación de fenotipos clínicos a etiologías genéticas específicas ayudará a refinar el espectro autista y permitirá la orientación de tratamientos y terapias.
