Las siguientes reacciones adversas graves se notificaron en la experiencia postcomercialización y se discuten con mayor detalle en otras secciones de la etiqueta:

• Acontecimientos adversos neuropsiquiátricos, incluyendo Suicidio
• Convulsiones
• Interacción con alcohol
• Lesiones accidentales
• Acontecimientos cardiovasculares
• Sonambulismo
• Angioedema y reacciones de hipersensibilidad
• Reacciones cutáneas graves

En los estudios de pre-comercialización controlados con placebo, los acontecimientos adversos más frecuentes asociados con Chantix (>5% y el doble de la tasa observada en pacientes tratados con placebo) fueron náuseas, sueños anormales (vívidos, inusuales o extraños), estreñimiento, flatulencia y vómitos.

La tasa de interrupción del tratamiento debido a acontecimientos adversos en pacientes a los que se administró 1 mg dos veces al día fue del 12% para Chantix, en comparación con el 10% para placebo en estudios de tres meses de tratamiento. En este grupo, las tasas de interrupción que son más altas que el placebo para los acontecimientos adversos más frecuentes en los pacientes tratados con Chantix fueron las siguientes: náuseas (3% frente a 0,5% para el placebo), insomnio (1,2% frente a 1,1% para el placebo) y sueños anormales (0,3% frente a 0,2% para el placebo).

Dejar de fumar, con o sin tratamiento, se asocia con síntomas de abstinencia de nicotina y también se ha asociado con la exacerbación de enfermedades psiquiátricas subyacentes.

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Durante el desarrollo de la comercialización previa de Chantix, más de 4.500 sujetos fueron expuestos a Chantix, con más de 450 tratados durante al menos 24 semanas y aproximadamente 100 durante un año. La mayoría de los participantes del estudio recibieron tratamiento durante 12 semanas o menos.

El acontecimiento adverso más frecuente asociado con el tratamiento con Chantix son las náuseas, que se producen en el 30% de los pacientes tratados con la dosis recomendada, en comparación con el 10% de los pacientes que toman un régimen de placebo comparable.

La tabla 3 muestra los efectos adversos de Chantix y placebo en los estudios de pre – comercialización a dosis fijas de 12 semanas con ajuste de dosis en la primera semana . Los eventos adversos se clasificaron utilizando el Diccionario Médico para Actividades Reguladoras (MedDRA, Versión 7.1).

Se enumeran los Términos del Grupo de Alto Nivel MedDRA (TANH) notificados en ≥ 5% de los pacientes en el grupo de dosis de Chantix 1 mg dos veces al día, y con más frecuencia que en el grupo de placebo, junto con los Términos preferentes subordinados (TP) notificados en ≥ 1% de los pacientes con Chantix (y al menos un 0,5% más frecuentes que el placebo). Se agruparon los Términos preferidos estrechamente relacionados, como «Insomnio», «Insomnio inicial», «Insomnio medio», «Despertar temprano por la mañana», pero los pacientes individuales que reportan dos o más eventos agrupados solo se cuentan una vez.

Tabla 3: Tratamiento Común Emergente AEs (%) en la Dosis Fija, los Estudios Controlados con Placebo (HLGTs ≥ 5% de los pacientes en la 1 mg BID Chantix Grupo, y es más común que el Placebo y PT ≥ 1% en la 1 mg BID Chantix Grupo, y 1 mg BID Chantix al menos 0.5% more than Placebo)

SYSTEM ORGAN CLASS High Level Group Term Preferred Term	Chantix 0.5 mg BID N=129	Chantix 1 mg BID N=821	Placebo N=805
GASTROINTESTINAL (GI)
GI Signs and Symptoms
Nausea	16	30	10
Abdominal Pain *	5	7	5
Flatulence	9	6	3
Dyspepsia	5	5	3
Vomiting	1	5	2
GI Motility/Defecation Conditions
Constipation	5	8	3
Gastroesophageal reflux disease	1	1	0
Salivary Gland Conditions
Dry mouth	4	6	4
PSYCHIATRIC DISORDERS
Sleep Disorder/Disturbances
Insomnia†	19	18	13
Abnormal dreams	9	13	5
Sleep disorder	2	5	3
Nightmare	2	1	0
NERVOUS SYSTEM
Headaches
Headache	19	15	13
Neurological Disorders NEC
Dysgeusia	8	5	4
Somnolence	3	3	2
Lethargy	2	1	0
GENERAL DISORDERS
General Disorders NEC
Fatigue/Malaise/Asthenia	4	7	6
RESPIR/THORACIC/MEDIAST
Respiratory Disorders NEC
Rhinorrhea	0	1	0
Dyspnea	2	1	1
Upper Respiratory Tract Disorder	7	5	4
SKIN/SUBCUTANEOUS TISSUE
Epidermal and Dermal Conditions
Rash	1	3	2
Pruritis	0	1	1
METABOLISM & NUTRITION
Appetite/General mNutrition Disorders
Increased appetite	4	3	2
Decreased appetite/Anorexia	1	2	1
*Includes PTs Abdominal (pain, pain upper, pain lower, discomfort, tenderness, distension) and Stomach discomfort †Includes PTs Insomnia/Initial insomnia/Middle insomnia/Early morning awakening

El patrón general y la frecuencia de los acontecimientos adversos durante los ensayos de comercialización previa a largo plazo fueron similares a los descritos en la Tabla 3, aunque una mayor proporción de pacientes con uso a largo plazo notificaron varios de los acontecimientos más frecuentes (por ejemplo, se notificaron náuseas en el 40% de los pacientes tratados con Chantix 1 mg dos veces al día en un estudio de un año, en comparación con el 8% de los pacientes tratados con placebo).

A continuación se presenta una lista de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento notificadas por pacientes tratados con Chantix durante todos los ensayos clínicos previos a la comercialización y actualizada en base a los datos agrupados de 18 estudios controlados con placebo previos y posteriores a la comercialización, incluidos aproximadamente 5.000 pacientes tratados con vareniclina. Los eventos adversos se clasificaron utilizando MedDRA, versión 16.0. La lista no incluye los eventos ya enumerados en las tablas anteriores o en otras partes del etiquetado, los eventos para los que la causa de la droga era remota, los eventos que eran tan generales que no tenían información, y los eventos notificados solo una vez que no tenían una probabilidad sustancial de ser gravemente peligrosos para la vida.

Trastornos de la Sangre y del Sistema Linfático. Infrecuentes: anemia, linfadenopatía. Raras: leucocitosis, esplenomegalia, trombocitopenia.

Trastornos cardíacos. Infrecuentes: angina de pecho, infarto de miocardio, palpitaciones, taquicardia. Raro: síndrome coronario agudo, arritmia, fibrilación auricular, bradicardia, aleteo cardíaco, cor pulmonar, enfermedad arterial coronaria, extrasístoles ventriculares.

Trastornos del Oído y del Laberinto. Infrecuentes: tinnitus, vértigo. Raras: sordera, enfermedad de Meniere.

Trastornos Endocrinos. Infrecuente: trastornos de la glándula tiroides.

Trastornos oculares. Poco frecuentes: conjuntivitis, irritación ocular, dolor ocular, visión borrosa, discapacidad visual.

Raras: ceguera transitoria, catarata subcapsular, ojo seco, ceguera nocturna, trastorno vascular ocular, fotofobia, flotadores vítreos.

Gastrointestinal Disorders. Frequent: diarrhea, toothache. Infrequent: dysphagia, eructation, gastritis, gastrointestinal hemorrhage, mouth ulceration. Rare: enterocolitis, esophagitis, gastric ulcer, intestinal obstruction, pancreatitis acute.

General Disorders and Administration Site Conditions. Frequent: chest pain. Infrequent: chest discomfort, chills, edema, influenza-like illness, pyrexia.

Hepatobiliary Disorders. Rare: gall bladder disorder.

Investigations. Frequent: liver function test abnormal, weight increased. Infrequent: electrocardiogram abnormal. Raras: aumento de enzimas musculares, análisis de orina anormal.

Trastornos del metabolismo y de la Nutrición. Infrecuentes: diabetes mellitus, hipoglucemia. Raras: hiperlipidemia, hipopotasemia.

Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conjuntivo. Frecuentes: artralgia, dolor de espalda, mialgia. Poco frecuentes: artritis, calambres musculares, dolor musculoesquelético. Raras: miositis, osteoporosis.

Trastornos del Sistema Nervioso. Frecuentes: alteración de la atención, mareos. Infrecuentes: amnesia, convulsiones, migraña, parosmia, síncope, temblor. Raro: trastorno del equilibrio, accidente cerebrovascular, disartria, deterioro mental, esclerosis múltiple, parálisis del nervio VII, nistagmo, hiperactividad psicomotora, deterioro de las habilidades psicomotoras, síndrome de piernas inquietas, trastorno sensorial, ataque isquémico transitorio, defecto del campo visual.

Trastornos psiquiátricos. Infrecuente: disociación, disminución de la libido, cambios de humor, pensamiento anormal. Raras: bradifrenia, desorientación, estado de ánimo eufórico.

Trastornos Renales y Urinarios. Infrecuentes: nicturia, polaquiuria, anomalías en la orina. Raro: nefrolitiasis, poliuria, insuficiencia renal aguda, síndrome uretral, retención urinaria.

Trastornos del Aparato Reproductor y de la Mama. Frecuentes: trastorno menstrual. Infrecuente: disfunción eréctil. Raras: disfunción sexual.

Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos. Frecuentes: trastornos respiratorios. Infrecuentes: asma, epistaxis, rinitis alérgica, inflamación del tracto respiratorio superior. Raras: pleuresía, embolia pulmonar.

Trastornos de la Piel y del Tejido Subcutáneo. Infrecuentes: acné, piel seca, eczema, eritema, hiperhidrosis, urticaria. Raras: reacción de fotosensibilidad, psoriasis.

Trastornos Vasculares. Infrecuente: sofocos. Raras: trombosis.

Chantix también se ha estudiado en ensayos postcomercialización que incluyen::

• (1) un ensayo realizado en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC),
• (2) un ensayo realizado en pacientes generalmente sanos (similar a los de los estudios de pre-comercialización) en el que se les permitió seleccionar una fecha para dejar de fumar entre los días 8 y 35 de tratamiento («ensayo de instrucciones de fecha alternativa para dejar de fumar»),
• (3) un ensayo realizado en pacientes que no lograron dejar de fumar durante el tratamiento previo con Chantix o que recayeron después del tratamiento («ensayo de),
• (4) un ensayo realizado en pacientes con enfermedad cardiovascular estable,
• (5) un ensayo realizado en pacientes con esquizofrenia estable o trastorno esquizoafectivo,
• (6) un ensayo realizado en pacientes con trastorno depresivo mayor,
• (7) un ensayo de resultados de seguridad neuropsiquiátrica postcomercialización en pacientes sin o con antecedentes de trastorno psiquiátrico, y
• (8) un ensayo en pacientes que no pudieron o no quisieron dejar de fumar abruptamente y que recibieron instrucciones para dejar de fumar gradualmente («ensayo de enfoque gradual para dejar de fumar»).

Los acontecimientos adversos en el ensayo de pacientes con EPOC, en el ensayo alternative quit date instruction, y en el ensayo de enfoque gradual para dejar de fumar fueron similares a los observados en los estudios de comercialización previa. En el ensayo de repetición del tratamiento, el perfil de los efectos adversos frecuentes fue similar al notificado anteriormente, pero, además, los pacientes tratados con vareniclina también notificaron diarrea con frecuencia (6 vs.4% en los pacientes tratados con placebo), trastornos y alteraciones del estado de ánimo deprimido (6 vs. 1%) y otros trastornos y alteraciones del estado de ánimo (5 vs. 2%).

En el ensayo de pacientes con enfermedad cardiovascular estable, se notificaron más tipos y un mayor número de eventos cardiovasculares en comparación con los estudios de pre-comercialización. Los acontecimientos cardiovasculares surgidos durante el tratamiento (o 30 días después del tratamiento) notificados con una frecuencia ≥ 1% en cualquiera de los grupos de tratamiento en este estudio fueron:

Las muertes y los acontecimientos cardiovasculares graves ocurridos durante las 52 semanas del estudio (surgidos durante el tratamiento y no surgidos durante el tratamiento) fueron adjudicados por un comité ciego e independiente. Los siguientes acontecimientos adjudicados surgidos durante el tratamiento ocurrieron con una frecuencia ≥ 1% en cualquiera de los grupos de tratamiento:

• IM no mortal (1,1% frente a 0,3% para vareniclina y placebo, respectivamente), y
• hospitalización por angina de pecho (0,6% frente a 1,1%).

Durante el seguimiento sin tratamiento hasta 52 semanas, los eventos adjudicados incluyeron:

Algunos de los pacientes que requirieron revascularización coronaria se sometieron al procedimiento como parte del manejo del infarto de miocardio no mortal y la hospitalización por angina. La muerte cardiovascular ocurrió en el 0,3% de los pacientes del grupo de vareniclina y 0.el 6% de los pacientes en el grupo de placebo durante el transcurso del estudio de 52 semanas.

En el ensayo de pacientes con esquizofrenia estable o trastorno esquizoafectivo, 128 fumadores con medicación antipsicótica fueron aleatorizados 2:1 a vareniclina (1 mg dos veces al día) o placebo durante 12 semanas con un seguimiento sin medicamentos de 12 semanas. Los efectos adversos más frecuentes en los pacientes tratados con vareniclina fueron:

• náuseas (24% frente a 14,0% con placebo),
• cefalea (11% frente a 19% con placebo) y
• vómitos (11% frente a 9% con placebo).

Entre los acontecimientos adversos neuropsiquiátricos notificados, el insomnio fue el único acontecimiento que se produjo en cualquiera de los grupos de tratamiento en ≥5% de los sujetos, con una tasa mayor en el grupo de vareniclina que en el grupo de placebo (10% frente a 5%). Estos acontecimientos adversos frecuentes y neuropsiquiátricos ocurrieron durante el tratamiento o en los 30 días siguientes a la última dosis del medicamento en estudio. No hubo un empeoramiento constante de la esquizofrenia en ninguno de los grupos de tratamiento, medido por la Escala de Síndrome Positivo y Negativo. No hubo cambios generales en los signos extra-piramidales, medidos por la Escala de Simpson-Angus. La Escala de Valoración de la Gravedad del Suicidio de Columbia se administró al inicio del tratamiento y en las visitas a la clínica durante las fases de seguimiento de tratamiento y no tratamiento.

Más de la mitad de los pacientes tenían antecedentes de vida de comportamiento y/o ideación suicida (62% con vareniclina frente a 51% con placebo), pero al inicio, ningún paciente en el grupo de vareniclina notificó comportamiento y/o ideación suicida frente a un paciente en el grupo de placebo (2%). Se notificaron comportamientos y/o ideas suicidas en el 11% de los pacientes tratados con vareniclina y en el 9% de los pacientes tratados con placebo durante la fase de tratamiento.

Durante la fase posterior al tratamiento, se notificaron comportamientos y/o ideas suicidas en el 11% de los pacientes en el grupo de vareniclina y en el 5% de los pacientes en el grupo de placebo. Muchos de los pacientes que notificaron comportamiento e ideación suicidas en la fase de seguimiento no habían notificado tales experiencias en la fase de tratamiento.

Sin embargo, no surgieron nuevas ideas o comportamientos suicidas en ninguno de los grupos de tratamiento poco tiempo (en el plazo de una semana) después de la interrupción del tratamiento (un fenómeno observado en los informes poscomercialización). No hubo suicidios consumados. Hubo un intento de suicidio en un paciente tratado con vareniclina. Los limitados datos disponibles de este estudio único para dejar de fumar no son suficientes para sacar conclusiones.

En el ensayo de pacientes con trastorno depresivo mayor, los acontecimientos adversos más frecuentes (≥ 10%) en sujetos que tomaban vareniclina fueron:

• náuseas (27% frente a 10% con placebo),
• dolor de cabeza (17 frente a 11%),
• sueños anormales (11% frente a 8%),
• insomnio (11% frente a 5%) e (11% vs.8%).

Además, se notificaron los siguientes EA psiquiátricos en ≥ 2% de los pacientes en cualquiera de los grupos de tratamiento (vareniclina o placebo, respectivamente):

Los pacientes tratados con vareniclina tuvieron más probabilidades que los pacientes tratados con placebo de notificar uno de varios eventos relacionados con hostilidad y agresión (3% vs.1%). Las escalas psiquiátricas no mostraron diferencias entre los grupos de vareniclina y placebo ni empeoramiento general de la depresión durante el estudio en ninguno de los grupos de tratamiento. El porcentaje de sujetos con ideación y/o comportamiento suicida fue similar entre los grupos de vareniclina y placebo durante el tratamiento (6% y 8%, respectivamente) y el seguimiento sin tratamiento (6% y 6%, respectivamente). Hubo un evento de autolesión intencional / posible intento de suicidio durante el tratamiento (Día 73) en un sujeto del grupo placebo. No se pudo descartar el suicidio en un sujeto que murió por sobredosis de drogas ilícitas 76 días después de la última dosis del fármaco del estudio en el grupo de vareniclina.

En el ensayo de pacientes sin o con antecedentes de trastorno psiquiátrico, los acontecimientos adversos más frecuentes en los sujetos tratados con vareniclina fueron similares a los observados en los estudios previos a la comercialización. Las reacciones adversas notificadas en ≥ 10% de los sujetos tratados con vareniclina en toda la población del estudio fueron náuseas (25% frente a 7% con placebo) y cefalea (12% frente a 10% con placebo).

Además, se notificaron los siguientes acontecimientos adversos psiquiátricos en ≥ 2% de los pacientes en cualquiera de los grupos de tratamiento (vareniclina frente a placebo) por cohorte. Para la cohorte no psiquiátrica, estos acontecimientos adversos fueron

Para la cohorte psiquiátrica, estos acontecimientos adversos fueron:

Experiencia post-comercialización

Se han notificado los siguientes acontecimientos adversos durante el uso post-aprobación de Chantix. Debido a que estos eventos se notifican voluntariamente de una población de tamaño incierto, no es posible estimar de manera confiable su frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición a medicamentos.

En pacientes que intentan dejar de fumar mientras toman Chantix, se han notificado casos de:

• depresión
• manía,
• psicosis,
• alucinaciones,
• la paranoia,
• delirios,
• homicidas,
• la agresión,
• hostilidad,
• la ansiedad y el pánico, así como
• la ideación suicida, intento de suicidio y suicidio consumado.

Se han notificado notificaciones postcomercialización de crisis convulsivas nuevas o de empeoramiento en pacientes tratados con Chantix.

Se han notificado casos postcomercialización de pacientes que experimentaron un aumento de los efectos intoxicantes del alcohol mientras tomaban Chantix. Algunos reportaron eventos neuropsiquiátricos, incluyendo comportamiento inusual y a veces agresivo.

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema.

También se han notificado reacciones cutáneas graves, incluyendo Síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme, en pacientes tratados con Chantix. Se han notificado casos de infarto de miocardio (IM) y accidente cerebrovascular (ACV), incluidos acontecimientos isquémicos y hemorrágicos, en pacientes que tomaban Chantix. En la mayoría de los casos notificados, los pacientes tenían enfermedad cardiovascular preexistente y/u otros factores de riesgo. Aunque el tabaquismo es un factor de riesgo para el IAM y el AVC, basado en la relación temporal entre el uso de medicamentos y los eventos, no se puede descartar un papel contributivo de la vareniclina.

Se han notificado casos de hiperglucemia en pacientes tras el inicio del tratamiento con Chantix. Ha habido informes de sonambulismo, algunos de los cuales resultan en comportamientos dañinos para uno mismo, para los demás o para la propiedad en pacientes tratados con Chantix.