Resumen
Se probó material de úlcera de pacientes consecutivos que asistían a clínicas en Antananarivo, Madagascar, utilizando reacción en cadena de polimerasa múltiple (PCR-M) para detectar Treponema pálido, Haemophilus ducreyi, y virus del herpes simple. Los sueros se analizaron para detectar sífilis y anticuerpos IgG e IgM contra Chlamydia trachomatis mediante pruebas de microinmunofluorescencia (MIF). Por PCR-M, el 33% de 196 pacientes tenían chancroide, el 29% tenía úlceras sifilíticas y el 10% tenía herpes genital; el 32% de las muestras de úlcera eran M-PCR negativas. En comparación con la RCP-M, la serología de sífilis fue 72% sensible y 83% específica. La sensibilidad del diagnóstico clínico de sífilis, chancroide y herpes genital fue de 93, 53 y 0% y la especificidad de 20, 52 y 99%, respectivamente. La menor escolaridad se asoció con una mayor prevalencia de úlceras sifilíticas (P = .001). Dieciséis pacientes (8%) fueron diagnosticados clínicamente con linfogranuloma venéreo (LGV); se encontró un caso plausible de LGV por MIF. En Madagascar, la atención primaria de las úlceras genitales debe incluir el tratamiento sindrómico de la sífilis y el chancroide.
Si bien el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) sigue siendo relativamente raro en Madagascar , algunos estudios publicados e informes anecdóticos sugieren que la prevalencia de enfermedades de transmisión sexual (ETS) tratables es alta. Las encuestas realizadas en 1995 en Antananarivo, Toamasina y Tuléar mostraron que el 12% de las mujeres que asistían a clínicas prenatales y el 30% de las prostitutas no registradas eran serorreactivas de la sífilis, mientras que la seroprevalencia del VIH era inferior al 0,5%, incluso en los grupos de mayor riesgo . Un estudio intentó determinar la etiología de las úlceras genitales en la clínica pública de ETS en Antananarivo, Madagascar . Los autores concluyeron que el 56% de las 61 personas con úlceras genitales tenían sífilis, el 29% tenía linfogranuloma venéreo (LGV), el 20% tenía chancroide, el 2% tenía el virus del herpes simple (VHS) y en el 15% el diagnóstico no se conocía.
Realizamos un estudio para determinar la etiología de las úlceras genitales en Antananarivo utilizando un ensayo de reacción en cadena de polimerasa múltiple (M-PCR) para detectar dianas de ADN amplificadas de Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum y VHS en una única muestra de úlcera . Debido a que los médicos a menudo son reacios a cambiar la práctica habitual, también evaluamos la precisión del diagnóstico clínico y las pruebas de laboratorio realizadas localmente para compararlas con los resultados de la PCR-M.
Métodos
Los pacientes consecutivos que buscaban atención primaria en Antananarivo, en la clínica pública de ETS del Institut d’Hygiène Sociale o en la clínica de ETS de 67 Ha no gubernamental que tenían8 18 años de edad y presentaban una queja de úlcera(s) genital, o cuya enfermedad de úlcera genital (GUD) se descubrió durante un examen clínico, fueron invitados a participar en el estudio. Cualquier alteración epitelial genital se consideró una úlcera genital. Los médicos con experiencia en el cuidado de enfermedades de transmisión sexual examinaron a los pacientes. Las entrevistas se realizaron mediante un cuestionario estructurado. Los diagnósticos clínicos fueron realizados por los médicos únicamente sobre la base del examen físico y la historia clínica sin conocimiento de los resultados de laboratorio. El material de la base limpia de las úlceras se recolectó con hisopos estériles que se expresaron en un medio de transporte de muestras Amplicor (Sistemas moleculares de Roche). Las muestras de úlcera se congelaron a -20°C hasta que se analizaron en los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) utilizando M-PCR (Roche Molecular Systems, Branchburg, NJ) para la detección de H. ducreyi, T. pallidum y VHS mediante técnicas descritas en otros lugares .
Los sueros se examinaron con reactiva plasmática rápida (RPR; Becton Dickinson, Cockeysville, MD). Los sueros reactivos se probaron con hemaglutinación de T. pallidum (TPHA; Fujirebio, Tokio). Se enviaron alícuotas congeladas de sueros al Laboratorio de Clamidia de la Universidad de California, San Francisco, para la detección de anticuerpos de clamidia IgG e IgM mediante microinmunofluorescencia (MIF) .
Los datos se ingresaron en una base de datos y se analizaron utilizando Epilnfo versión 6.02 (CDC, Atlanta) y SAS versión 6.12 (SAS Institute, Cary, NC). Las diferencias de proporciones se evaluaron mediante la prueba exacta de χ2 o de dos colas de Fisher. Las medias se compararon mediante análisis de varianza para datos distribuidos normalmente; para comparar dos grupos con varianzas no homogéneas determinadas por la prueba de Bartlett, se utilizó la prueba no paramétrica de Kruskal-Wallis. Para calcular la sensibilidad, la especificidad y los valores predictivos del diagnóstico clínico, se utilizaron los resultados de la PCR-M como estándar de referencia. Los análisis multivariados se realizaron mediante regresión logística. Se introdujeron en un modelo las variables que, según la hipótesis, se relacionaban con el resultado en los análisis bivariados y los posibles modificadores y factores de confusión de los efectos. El modelo final se seleccionó después de la eliminación gradual de las variables que no contribuyeron al ajuste del modelo en el .05 nivel de significancia mientras se controla la confusión (se considera que ocurre cuando las odds ratios brutas y ajustadas difieren en ⩾10%).
Resultados
Entre el 19 de marzo y el 30 de julio de 1997, se evaluaron 139 (70,9%) hombres y 57 (29,1%) mujeres con EUG. Los participantes del estudio tenían una edad media de 26,3 años (mediana, 25,0 años). Veinticinco (12,8%) de los 196 pacientes informaron <6 años de escolaridad, 54 (27,5%) informaron 6 años, 69 (35).2%) 9 años, 36 (18,4%) 12 años y 12 (6,1%) habían completado la educación superior. Los sujetos del estudio declararon que la duración de su úlcera genital fue, en promedio, de 15,3 días (mediana, 10): 16,7 días (mediana, 14,0) para los hombres y 11,5 días (mediana, 7) para las mujeres (P = .026). De los 73 pacientes que ya habían tomado algún medicamento para su episodio actual de GUD, 23 (31,5%) habían tomado medicamentos recetados por otros proveedores de atención médica. Las mujeres tuvieron más probabilidades de que un médico detectara su DUG que los hombres (OR, 3,78; intervalo de confianza del 95%, 1,55–9,23; P = .005). Todos los hombres fueron circuncidados. Nueve (16,7%) de 54 mujeres estaban embarazadas.
Los pacientes presentaron en promedio 2,7 úlceras (mediana, 2,0); los médicos registraron linfadenopatía inguinal en 57 (30,0%) de 190 pacientes. La sífilis y el chancroide se diagnosticaron clínicamente en 84 (42,9%) de 196 pacientes, la sífilis en 72 (36,7%), el chancroide en 14 (7,1%), el LGV en 8 (4,1%), la sífilis y el LGV en 8 (4,1%), la sarna en 8 (4,1%), el herpes genital en 1 (0,5%) y 1 paciente (0,5%) tenían un diagnóstico «otro» no especificado. Los resultados de las pruebas de PCR-M revelaron que 64 (32,6%) de las muestras de úlcera contenían H. el ADN de ducreyi, 56 (28,6%) ADN de T. pallidum, 19 (9,7%) ADN del VHS y 62 (31,6%) fueron M-PCR negativas (tabla 1). Se detectaron múltiples agentes en 6 (3,1%) muestras. La sensibilidad, especificidad y valores predictivos del diagnóstico clínico en comparación con el análisis de PCR-M se presentan en la tabla 2.
Etiología basada en la reacción en cadena de la polimerasa múltiple de 196 úlceras genitales en Madagascar.
Etiología basada en la reacción en cadena de la polimerasa múltiple de 196 úlceras genitales en Madagascar.
Comparación del diagnóstico clínico con la etiología definida por la reacción en cadena de la polimerasa múltiple de las úlceras genitales en 196 pacientes malgaches.
Comparación del diagnóstico clínico con la etiología definida por la reacción en cadena de la polimerasa múltiple de las úlceras genitales en 196 pacientes malgaches.
Los pacientes cuya úlcera fue causada por T. pallidum, según lo determinado por M-PCR, tuvieron más probabilidades de que su úlcera fuera detectada por un médico durante un examen clínico que por ellos mismos (OR, 2,59; IC 95%, 1.07-6, 27; P = .05). La prevalencia de sífilis no fue estadísticamente diferente según el sexo. Se diagnosticaron úlceras sifilíticas definidas por M-PCR en 5 (55,6%) de 9 mujeres embarazadas, en comparación con 8 (19,0%) de 42 mujeres no embarazadas (OR, 5,31; IC 95%, 0,88–32,35; P = .036). Los pacientes con úlceras sifilíticas determinadas por PCR-M tenían, en promedio, una edad de 24,3 años (mediana, 21,5 años), en comparación con una media de 26,9 años (mediana, 26,0 años) para las personas cuyas úlceras no fueron causadas por T. pallidum (P = .03). Los pacientes con RCP-M positiva para T. pallidum informaron una duración media de la úlcera de 18.2 días, en comparación con una media de 14,1 días (mediana, 7,0 días) para todos los demás pacientes (P = .088). La prevalencia de úlceras sifilíticas determinada por PCR-M se correlacionó negativamente con los años de escolaridad de una manera dosis-respuesta: se encontraron úlceras sifilíticas en 12 (48%) de 25 pacientes con <6 años de escolaridad, 23 (42,6%) de 54 con 6 años, 15 (21,7%) de 69 con 9 años, 6 (16,7%) de 36 con 12 años y 1 (8,3%) de 12 con >12 años de educación (P = .001). La prevalencia de úlceras M-PCR negativas aumentó con el aumento de los años de escolaridad del 16% al 22,2%, 31,9%, 44,4% y 66,7% en las categorías respectivas (P = .001). Sin embargo, no hubo una tendencia lineal entre la educación y el chancroide y el VHS definidos por M-PCR.
Cuando se ignoraron los años de escolaridad en el análisis multivariado, la probabilidad de que una úlcera fuera M-PCR positiva para T. pallidum se asoció con una edad más joven (aumento de OR por año, 0,94; IC 95%, 0,90–0,99; P = .02), úlcera detectada por un médico y no por el paciente (OR, 3,89; IC 95%, 1,40–10,78; P = .009), número de días desde la aparición de la úlcera (OR, 1,02; IC 95%, 1,00–1,04; P = .051), y ningún tratamiento farmacológico previo para la úlcera actual (OR, 2,03; IC del 95%, 1,03-.52; P = .042). Sin embargo, cuando se agregó la variable «años de escolaridad», ninguna de las variables identificadas en el primer modelo continuó contribuyendo al ajuste en el .05 nivel de significación. En el modelo final de regresión logística ajustado por edad, la odds ratio de tener una úlcera sifilítica fue de 0,564 (IC 95%, 0,409-0,787; P=.0006) por cada 3 años de aumento de la escolarización. Agregar las variables del primer modelo una a la vez a este modelo no cambió significativamente el quirófano.
Trece (22,8%) de 57 mujeres, en comparación con 6 (4,3%) de 139 hombres (OR, 6,55; IC del 95%, 2,35–18,21; P< .001), con lesiones positivas por PCR-M para VHS. La detección de la úlcera por el paciente frente al médico no se relacionó con la infección por el VHS. De las 21 lesiones notificadas por los médicos como vesiculares, por PCR-M 7 (33,3%) contenían T. pallidum, 5 (23,8%) H. ducreyi y 2 (9).5%) VHS De los 23 pacientes cuyas úlceras genitales fueron detectadas por un médico, ninguno tenía lesiones que fueron registradas como vesículas por el médico. En el análisis multivariado, el sexo fue la única variable asociada a lesiones herpéticas. Treinta (46,9%) de los 64 pacientes cuyas úlceras contenían ADN de H. ducreyi por PCR-M usaron medicamentos previamente para su úlcera actual, en comparación con 43 (32,6%) de los 132 pacientes que no tenían chancroide (OR, 1,49; IC 95%, 1,0–2,21, P = .052). Los resultados negativos de PCR-M no se asociaron estadísticamente con el tratamiento previo ni con el diagnóstico clínico, aunque 7 (87.5%) de 8 diagnósticos clínicos de sarna fueron M-PCR negativos.
De 179 sujetos, 59 (33,0%) tuvieron un resultado reactivo de la prueba de RPR, y los 59 fueron confirmados por TPHA. La serorreactividad de la sífilis fue 71,7% sensible (IC 95%, 65,1–78,3) y 83,3% específica (IC 95%, 77,8–88,8) en comparación con el diagnóstico por PCR-M. En las personas que relataron que la úlcera apareció 1 10 días antes, la sensibilidad de la serología de sífilis relativa a la RCP-M fue de 84,4% y la especificidad de 82,0%; para los pacientes cuya úlcera fue <10 días de edad, la sensibilidad y especificidad de la serología de sífilis fueron de 52,4% y 84.6%, respectivamente. Ocho (13,3%) de 60 pacientes con úlceras M-PCR negativas eran serorreactivas de sífilis, en comparación con 51 (42,9%) de 119 con úlceras M-PCR positivas (OR, 0,66; IC 95%, 0,54-0,79; P < .001).
El LGV se diagnosticó clínicamente en 2 (3,2%) de 62 pacientes con resultados negativos de PCR-M y en 14 (10,5%) de 133 con resultados positivos de PCR-M (P > .05). Se detectaron anticuerpos IgG contra C. trachomatis en 122 (78,7%) de los 155 sueros analizados por MIR El título más alto de IgG de C. trachomatis, 1 : 2048, se encontró en 1 muestra de suero que no contenía C. IgM específica de trachomatis. El ADN de T. pallidum fue detectado por M-PCR en la muestra de úlcera correspondiente. El siguiente título de IgG de C. trachomatis más alto observado en esta población de estudio, 1 : 512, se encontró en 3 pacientes.
Discusión
Por PCR-M, las causas más comunes de úlceras genitales en este estudio en Antananarivo fueron H. ducreyi (33%) y T. pallidum (29%), seguidas por el VHS (10%). A pesar de la alta tasa de exposición a C. trachomatis observada por la serología de MIF, solo se encontró un caso plausible de LGV (título IgG, 1 : 2048). Además, solo el 8% de los pacientes fueron diagnosticados clínicamente con LGV. Por lo tanto, este estudio no pudo confirmar los resultados de una investigación anterior en Antananarivo que informó que el VGG era la segunda causa más frecuente de EUG . El uso de inmunofluorescencia directa para diagnosticar el LGV en el primer estudio puede haber dado lugar a un sobrediagnóstico, ya que las lesiones pueden estar contaminadas con serovares genitales o la fluorescencia inespecífica puede confundirse con partículas clamídicas fluorescentes. El uso del cultivo para diagnosticar el chancroide, por otro lado, puede llevar a la infradi-agnosis, dado que H. ducreyi es un organismo difícil de crecer .
La prevalencia de herpes genital fue mayor de lo esperado localmente. Se encontró que el VHS es una causa cada vez más importante de úlceras genitales en estudios en África subsahariana . Los médicos en Madagascar deben estar informados sobre la prevalencia local, la presentación clínica y el manejo del herpes genital. Las posibles razones por las que las lesiones herpéticas fueron más comunes en las mujeres que en los hombres incluyen el azar y las diferencias en los comportamientos de búsqueda de atención médica.
La demostrada falta de fiabilidad del diagnóstico clínico, como se encuentra en otros lugares , combinada con la ausencia de un apoyo de laboratorio integral y confiable, es un argumento fuerte para un enfoque sindrómico para el manejo de la DUG en Madagascar. Sobre la base de estos hallazgos, el Programa malgache de Control de ETS/VIH ha establecido directrices nacionales para el manejo de casos que estipulan el tratamiento del chancroide y la sífilis siempre que las lesiones genitales no se limiten a úlceras herpéticas típicas, es decir, vesículas o lesiones recurrentes. La precisión subóptima de la serología de la sífilis también aboga por el tratamiento sindrómico de la DUG, aunque los títulos de las pruebas de detección no repetitivas pueden ser útiles para el seguimiento de los pacientes.
Al menos 1 de 4 personas en este estudio había tomado medicamentos que no fueron recetados por un médico. Las actividades nacionales de control de las ETS y el VIH deben fomentar la búsqueda rápida de atención adecuada de las ETS y desalentar el autotratamiento y el uso de remedios recomendados por amigos o vendedores de drogas. Los mensajes educativos deben alentar la prevención, promover la abstinencia sexual cuando se detecta una úlcera genital y facilitar el tratamiento de las parejas sexuales. Los médicos deben examinar cuidadosamente a todos los pacientes con quejas de secreción genital, en particular las mujeres, para detectar la presencia de úlceras.
Los años de escolaridad, que reflejan el nivel socioeconómico, se asociaron fuertemente a la sífilis primaria en este estudio y eliminaron en el análisis multivariado todas las variables biológicamente plausibles asociadas a úlceras sifilíticas. La sífilis afecta desproporcionadamente a las personas que se encuentran en la parte inferior de la escala social . El acceso a una atención de calidad asequible y amigable para el paciente, que incluye medicamentos, es una herramienta necesaria para combatir las ETS y podría ser particularmente crítica para el control de la sífilis. Se debe fortalecer el control de la sífilis prenatal.
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. Prueba de microinmunofluorescencia simplificada con antígenos venéreos de tracoma-linfogranuloma (Chlamydia trachomatis) para su uso como prueba de detección de anticuerpos
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El estudio fue aprobado por la Universidad de Carolina del Norte Comité de Protección de los Derechos de los Sujetos Humanos y por el comité de revisión ética de los Malgaches Ministerio de Salud. Se obtuvo el consentimiento informado de los pacientes del estudio.
Apoyo financiero: Agencia de los Estados Unidos para el Desarrollo Internacional a través de Futures Group International; Proyecto de Control y Prevención del SIDA de Family Health International (contrato 623-0238-A-00-4031-00); y Agencia de Políticas e Investigación de Atención Médica (subvención 5T32HS00052). El contenido del presente informe no refleja necesariamente las opiniones o políticas de los organismos de financiación.
