Question

What happened to this once-promising class of drugs?

Response from Nancy H. Goodbar, PharmD Assistant Dean, Professional and Student Affairs; Associate Professor of Pharmacy Practice, Presbyterian College School of Pharmacy, Clinton, South Carolina Anderson J. Isaac, Candidato de Farmacia Presbyterian College School of Pharmacy, Clinton, Carolina del Sur Katelyn E. Thomasson, Candidata de Farmacia Presbyterian College School of Pharmacy, Clinton, Carolina del Sur Adrienne M. Wright, Candidata de Farmacia Presbyterian College School of Pharmacy, Clinton, Carolina del Sur

Los esfuerzos por desarrollar medicamentos que aumenten los niveles de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) se basan en la hipótesis del HDL-C. Originada en 1951 a partir de la investigación de Barr y colegas y posteriormente respaldada por evidencia clínica, como el estudio Framingham, esta hipótesis sugiere que a medida que el HDL-C aumenta o se mantiene en o por encima de los niveles recomendados, el desarrollo de aterosclerosis se reduce y el riesgo cardiovascular subsiguiente disminuye.

Debido a que los niveles bajos de C-HDL y los niveles altos de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) se han correlacionado con un aumento de los riesgos cardiovasculares, se han desarrollado varios productos farmacológicos con la esperanza de reducir la mortalidad asociada con los niveles de C-LDL y C-HDL que no están dentro de los límites normales. Actualmente, los inhibidores de la HMG-COA reductasa (estatinas), fibratos y tiazolidindionas se utilizan en pacientes con niveles bajos de HDL-C. Si bien estos productos farmacológicos proporcionan aumentos moderados en los niveles de HDL-C, no están exentos de limitaciones; por lo tanto, las actividades farmacéuticas para desarrollar productos superiores a estos enfoques están en curso.

En los últimos años, una clase de medicamentos conocidos como inhibidores de la proteína de transferencia de éster colesterílico (CETP) se han investigado por su potencial para aumentar los niveles de HDL-C y, en efecto, reducir el riesgo cardiovascular.

CETP es una glicoproteína que ayuda en la transferencia de éster de colesterilo y triglicéridos del C-HDL a la lipoproteína que contiene apolipoproteína B, lipoproteína de muy baja densidad y C-LDL. Con la inhibición de CETP, es probable que los niveles de HDL-C aumenten mientras que los niveles de LDL-C disminuyen.

Desde el descubrimiento de los inhibidores de CETP, se han realizado estudios clínicos para evaluar su seguridad y eficacia.

Evacetrapib, torcetrapib y dalcetrapib son todos inhibidores de CETP que una vez solicitaron la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para pacientes con riesgo de eventos cardiovasculares y C-HDL bajo, pero su desarrollo se detuvo después de que la investigación clínica mostró un mayor riesgo de mortalidad, una equivalencia de riesgo de eventos cardiovasculares con placebo y/o una falta de resultados clínicamente significativos.

A pesar de que los inhibidores de CETP anteriores no llegaron al mercado, la trayectoria del anacetrapib, un inhibidor de CETP desarrollado por Merck, fue inicialmente más prometedora. La investigación preliminar sobre el anacetrapib mostró aumentos significativos en los niveles de C-HDL de 95 a 118% y disminuciones significativas en los niveles de C-LDL de 29 a 37% en comparación con el placebo. Además, el anacetrapib fue bien tolerado en general, sin diferencias significativas en los efectos adversos en comparación con el placebo. Sin embargo, estos estudios iniciales no se diseñaron para evaluar el impacto del anacetrapib en eventos cardiovasculares orientados al paciente, como infarto de miocardio (IM), ictus o muerte por causas cardiovasculares. El ensayo REVEAL, en el que participaron más de 30.000 pacientes con enfermedad vascular aterosclerótica, se diseñó para evaluar el potencial del anacetrapib para mejorar los resultados cardiovasculares. Durante una mediana de tiempo de seguimiento de 4,1 años, los investigadores encontraron que, además de aumentar significativamente el C-HDL y disminuir el C-LDL, el anacetrapib redujo el riesgo de un primer evento coronario importante en un 9% y redujo el riesgo de muerte coronaria o infarto de miocardio en un 11% en comparación con el placebo. A pesar de los resultados positivos, Merck finalmente detuvo su búsqueda de la aprobación por parte de la FDA para el anacetrapib. Aunque estadísticamente significativa, la reducción del riesgo cardiovascular reportada en el ensayo REVEAL es modesta en el mejor de los casos y, como sugirieron los investigadores del ensayo REVEAL, probablemente se explique por una reducción del C-LDL en lugar de un aumento del C-HDL.La falta de mejoras clínicamente significativas en los resultados secundarios, los posibles problemas de seguridad y el costo de llevar el medicamento al mercado también pueden haber contribuido a la decisión de Merck de no buscar la aprobación regulatoria.

Fin del camino?

¿Significa esto el fin de los inhibidores CETP como clase? Posiblemente.

Actualmente, dos inhibidores de CETP permanecen bajo investigación. Dalcetrapid, que carecía de resultados positivos en estudios anteriores, se está investigando ahora para reducir el riesgo cardiovascular en un ensayo de fase 3 de pacientes con genotipo AA en el SNP rs1967309. El cribado farmacogenómico de pacientes en estudios previos de este inhibidor de CETP mostró una asociación positiva entre este genotipo y la reducción de eventos cardiovasculares. La CKD-519, otro inhibidor de CETP, se encuentra en fase de desarrollo inicial en una empresa farmacéutica coreana.

Aunque sigue habiendo alguna esperanza para los inhibidores de CETP, quizás la pregunta más importante es si los niveles de HDL-C por sí solos deberían ser un objetivo de la terapia farmacológica.

Mientras que los inhibidores de CETP han producido aumentos extremadamente grandes en los niveles de HDL-C, esto no ha dado lugar a resultados clínicamente significativos. Además, algunas investigaciones sugieren que los niveles extremadamente altos de HDL-C se asocian con un mayor riesgo de mortalidad. Por último, si bien la investigación muestra que los niveles de C-HDL de > 40 mg/dL en hombres y > 50 mg/dL en mujeres son deseables, la mayoría de las guías de práctica clínica recomiendan no dirigirse específicamente a los niveles bajos de C-HDL con farmacoterapia, especialmente si los pacientes no tienen otros factores de riesgo.

En conjunto, todo esto sugiere que la investigación clínica sobre los inhibidores de CETP restantes o cualquier otra intervención que tenga como objetivo aumentar el HDL-C necesitará establecer claramente una reducción clínicamente significativa de los eventos cardiovasculares y / o mortalidad y un perfil de seguridad favorable a largo plazo antes de que los medicamentos dirigidos al HDL-C se consideren herramientas útiles para el manejo de la dislipidemia y la enfermedad cardiovascular.

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