FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Mecanismo de Acción
Los estudios en animales sugieren que la eficacia de las VPVLL L1 puede estar mediada por el desarrollo de anticuerpos neutralizantes de IgG dirigidos contra las proteínas de la cápside VPH-L1 generadas como resultado de la vacunación.
Los estudios clínicos
La neoplasia intraepitelial cervical (NIC) de grado 2 y 3, o el adenocarcinoma cervical in situ (AIS), son los precursores inmediatos y necesarios del carcinoma de células escamosas y el adenocarcinoma del útero, respectivamente. Se ha demostrado que su detección y eliminación previenen el cáncer. Por lo tanto, CIN2/3 y AIS (lesiones precancerosas) sirven como marcadores sustitutos para la prevención del cáncer de cuello uterino. En los ensayos clínicos para evaluar la eficacia de CERVARIX, los criterios de valoración fueron los casos de CIN2/3 y AIS asociados con VPH-16, VPH-18 y otros tipos oncogénicos de VPH. La infección persistente con VHP-16 y VPH-18 que dura 12 meses también fue un criterio de valoración.
La eficacia de CERVARIX para prevenir CIN2/3 o AIS confirmados histopatológicamente se evaluó en 2 ensayos clínicos controlados,aleatorizados y doble ciego que incluyeron a un total de 19.778 mujeres de 15 a 25 años de edad.
En el estudio 1 (VPH 001) se incluyeron mujeres negativas para ADN oncogénico del VPH (tipos de VPH 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59,66, y 68) en muestras cervicales, seronegativas para anticuerpos contra VPH-16 y VPH-18,y con citología normal. Esto representa una población que se presume «naive» sin infección actual por VPH en el momento de la vacunación y sin exposición previa a VPH-16 o VPH-18. Los sujetos se incluyeron en un estudio de seguimiento ampliado (Extensión del Estudio1 ) para evaluar la eficacia a largo plazo, la inmunogenicidad y la seguridad. Estos sujetos han sido seguidos durante un máximo de 6,4 años.
En el estudio 2 (VPH 008), las mujeres fueron vacunadas independientemente del estado de ADN del VPH básico, el estado serológico o la citología. Este estudio refleja una población de mujeres naive (sin infección actual y sin exposición previa) o no naive (con infección actual y/o con exposición previa) al VPH. Antes de la vacunación, se evaluaron muestras cervicales para detectar ADN oncogénico del VPH (tipos de VPH) 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, y 68) y estado serológico de los anticuerpos VHP-16 y VPH-18.
En ambos estudios, se realizaron pruebas para detectar tipos oncogénicos de VPH utilizando PCR SPF10-LiPA25 para detectar ADN de VPH en muestras de biopsia archivadas.
Eficacia profiláctica Frente a los Tipos 16 y 18 del VPH
Estudio 2
En este estudio, las mujeres fueron aleatorizadas y vacunadas sin tener en cuenta el estado basal del ADN del VPH, el estado serológico o la citología. Se consideró que las mujeres con ADN del VHP-16 o VPH-18 presentes en muestras de cuello uterino basales (ADN del VPH positivo) en la entrada del estudio estaban actualmente infectadas con ese tipo específico del VPH. Si el ADN del virus de la hepatitis B no se detectó por PCR, se consideró que las mujeres eran negativas al ADN del VPH. Además, se evaluaron muestras cervicales para detectar anomalías citológicas y se realizaron pruebas serológicas para anticuerpos séricos anti-VPH-16 y anti-VPH-18 en la base. Se consideró que las mujeres con anticuerpos séricos anti-VPH presentes tenían exposición inicial al VPH y se caracterizaron como seropositivas. Se consideró que las mujeres seropositivas para VPH-16 o VPH-18, pero con ADN negativo para ese serotipo específico, habían eliminado una infección natural previa. Las mujeres sin anticuerpos contra VPH-16 y VPH-18 se caracterizaron como seronegativas. Antes de la vacunación, 73.el 6% de los sujetos no habían sido tratados previamente (sin infección actual y sin exposición previa ) al VPH-16 y/o al VPH-18.
Las variables de eficacia incluyeron la evaluación histológica de las lesiones neoplásicas y displásicas (NIC Grado 1, Grado 2 o Grado 3), yais. Los criterios de valoración virológicos (ADN del VPH en muestras cervicales detectadas por PCR)incluyeron infección persistente de 12 meses (definida como al menos 2 muestras positivas para el mismo tipo de VPH durante un intervalo mínimo de 10 meses).
La cohorte de acuerdo con el protocolo (ATP) para análisis de eficacia para VPH-16 y/o VPH-18 incluyó a todos los sujetos que recibieron 3 dosis de vacuna, para los que se disponía de medidas de valoración de eficacia y que eran ADN negativo para VPH-16 y/o VPH-18 y seronegativos al inicio del estudio y ADN negativo para VPH-16 y/o VHP-18 en el mes 6 para el tipo de VPH considerado en el análisis.El recuento de casos para la cohorte PP comenzó el día 1 después de la tercera dosis de vacuna. En esta cohorte se incluyeron mujeres con citología normal o de grado bajo(anomalías citológicas como células escamosas atípicas de significación indeterminada o lesiones intraepiteliales escamosas de grado bajo ) en la línea base y se excluyeron las mujeres con citología de grado alto.
La cohorte total de vacunados (CTV) para cada análisis de eficacia incluyó a todos los sujetos que recibieron al menos una dosis de la vacuna,para los que se disponía de medidas de valoración de la eficacia, independientemente de su estado de ADNVHP, citología y estado serológico basal. Esta cohorte incluyó mujeres con o sin infección actual por VPH y/o exposición previa. El recuento de casos para el TVC comenzó el día 1 después de la primera dosis.
El CTV naive es un subconjunto del CTV que tenía una citología normal y era ADN negativo para 14 tipos oncogénicos de VPH y seronegativo para VPH-16 y VPH-18 al inicio del estudio.
El análisis final predefinido se desencadenó por eventos, es decir,se realizó cuando se acumularon al menos 36 casos CIN2/3 o AIS asociados con VPH-16 o VPH-18 en la cohorte PP. El seguimiento medio después de la primera dosis fue aproximadamente de 39 meses e incluyó aproximadamente a 3.300 mujeres que completaron la visita del mes 48.
El análisis predefinido al final del estudio se realizó al final del periodo de seguimiento de 4 años (es decir, después de que todos los sujetos completaran la visita del mes 48) e incluyó a todos los sujetos del CTV. La media de seguimiento después de la primera dosis fue de aproximadamente 44 meses e incluyó aproximadamente 15.600 mujeres que completaron la visita del mes 48.
CERVARIX fue eficaz en la prevención de lesiones recurrentes o AIS asociadas con VPH-16 o VPH-18 (Tabla 5).
Tabla 5: Eficacia de CERVARIX contra las Lesiones histopatológicas Asociadas con VPH – 16 o VPH-18 en Mujeres de 15 a 25 Años de Edad (Según el Protocolo de Cohorta) (Estudio 2)
Los sujetos que ya estaban infectados con un tipo de VPH de la vacuna (16 o 18) antes de la vacunación estaban protegidos de lesiones precancerosas o AIS e infección causada por el otro tipo de VPH de la vacuna.
La respuesta inmunitaria tras una infección natural no confiere de forma fiable protección contra futuras infecciones. Entre los sujetos que recibieron 3 dosis de CERVARIX y que eran seropositivos al inicio y dnanegativos para VPH-16 o VPH-18 al inicio y al mes 6, CERVARIX redujo la incidencia de infección persistente a 12 meses en un 95,8% (IC del 96,1%: 72,4, 99,9) en el análisis final; estos resultados se confirmaron en el análisis al final del estudio (94,0%). Sin embargo, el número de casos de CIN2/3 o AIS fue demasiado escaso en estos análisis para determinar la eficacia frente a puntos terminales histopatológicos en esta población.
Estudio 1 y Extensión del Estudio 1
En un segundo estudio doble ciego, aleatorizado y controlado(Estudio 1), se comparó la eficacia de CERVARIX en la prevención de infecciones persistentes e inducidas por VPH-16 o VPH-18 con el control de hidróxido de aluminio de 1.113 mujeres de 15 a 25 años de edad. La población era naive a infección oncogénica actual por VPH o exposición previa al VPH-16 y al VPH-18 en el momento de la vacunación (cohorte total). Un total de 776 sujetos fueron incluidos en el estudio de seguimiento ampliado (Extensión del Estudio 1) para evaluar la eficacia a largo plazo, la inmunogenicidad y la seguridad de CERVARIX. Estos temas se han seguido durante un máximo de 6,4 años.
En la extensión del Estudio 1 y del Estudio 1, hasta 6,4 años sin seguimiento (media de 5,9 años), en mujeres naïve de 15 a 25 años de edad,la eficacia frente a CIN2/3 o AIS asociados con VPH-16 o VPH-18 fue del 100%(IC del 98,67%: 28,4; 100). La eficacia frente a la infección persistente de 12 meses por VPH-16 o VPH-18 fue del 100% (IC del 98,67%: 74,4; 100). El intervalo de confianza reflejado en este análisis final es el resultado del ajuste estadístico de los análisis previamente realizados.
Eficacia Frente A Los Tipos De VPH 16 Y 18, Independientemente De La Infección Actual O De La Exposición Previa A VPH-16 O VPH-18
Estudio 2
El estudio incluyó mujeres independientemente del estado del ADN del VPH(infección actual) y del estado serológico (exposición previa) a los tipos de vacuna VPH-16 o VHP-18 al inicio del estudio. Los análisis de eficacia incluyeron lesiones que surgieron en mujeres sin tener en cuenta el estado basal del ADN y el estado serológico, incluidas las infecciones por VPH presentes en la primera vacunación y las de infecciones adquiridas después de la dosis 1.In en esta población, que incluye mujeres naive (sin infección actual y exposición previa) y no naïve, CERVARIX fue eficaz en la prevención de lesiones recurrentes o AIS asociadas con VPH-16 o VPH-18 (Tabla 6).
Sin embargo, entre las mujeres con ADN positivo para VPH, independientemente de los valores basales de serostatusato, no hubo evidencia clara de eficacia frente a anticuerpos o AIS precancerosos asociados con VPH-16 o VPH-18 (Tabla 6).
Cuadro 6: Efficacy of CERVARIX against DiseaseAssociated with HPV-16 or HPV-18 in Females 15 through 25 Years of Age,Regardless of Current or Prior Exposure to Vaccine HPV Types (Study 2)
| Final Analysis | End-of-Study Analysis | |||||||||
| CERVARIX | Controla | % Efficacy (96.1% CI)b | CERVARIX | Controla | % Efficacy (95% CI) | |||||
| N | n | N | n | N | n | N | n | |||
| CIN1/2/3 or AIS | ||||||||||
| Prophylactic Efficacyc | 5,449 | 3 | 5,436 | 85 | 96.5 (89.0, 99.4) | 5,466 | 5 | 5,452 | 141 | 96.5 (91.6, 98.9) |
| HPV-16 or 18 DNA Positive at Baselined | 641 | 90 | 592 | 92 | 642 | 99 | 593 | 101 | ||
| Regardless of Baseline Statuse | 8,667 | 107 | 8,682 | 240 | 55.5f (43.2, 65.3) | 8,694 | 121 | 8,708 | 324 | 62.9f (54.1, 70.1) |
| CIN2/3 or AIS | ||||||||||
| Prophylactic Efficacyc | 5,449 | 1 | 5,436 | 63 | 98.4 (90.4, 100) | 5,466 | 1 | 5,452 | 97 | 99.0 (94.2, 100) |
| HPV-16 or 18 DNA Positive at Baselined | 641 | 74 | 592 | 73 | 642 | 80 | 593 | 82 | ||
| Regardless of Baseline Statuse | 8,667 | 82 | 8,682 | 174 | 52.8f (37.5, 64.7) | 8,694 | 90 | 8,708 | 228 | 60.7f (49.6, 69.5) |
| CIN3 or AIS | ||||||||||
| Prophylactic Efficacyc | 5,449 | 0 | 5,436 | 13 | 100 (64.7, 100) | 5,466 | 0 | 5,452 | 27 | 100 (85.5, 100) |
| HPV-16 or 18 DNA Positive at Baselined | 641 | 41 | 592 | 38 | 642 | 48 | 593 | 47 | ||
| Regardless of Baseline Statuse | 8,667 | 43 | 8,682 | 65 | 33.6f (-1.1, 56.9) | 8,694 | 51 | 8,708 | 94 | 45.7f (22.9, 62.2) |
| CI = Confidence Interval; n = Number of histopathologicalcases associated with HPV-16 and/or HPV-18.La tabla no incluye la enfermedad debida a tipos de VPH no vacunales.a Grupo de control de la vacuna contra la Hepatitis A.b El intervalo de confianza del 96,1% reflejado en el análisis final es el resultado del ajuste estadístico para el análisis interim realizado previamente.c naive a CTV: Incluye a todos los sujetos vacunados (que recibieron al menos una dosis de vacuna) con citología normal, ADN del VPH negativo para los tipos 14oncogénicos del VPH y seronegativos para VPH-16 y VPH-18 al inicio (N).El recuento de casos comenzó el día 1 después de la primera dosis.subconjunto de dTVC: Incluye a todos los sujetos vacunados (que recibieron al menos una dosis de vacuna) que tenían ADN del VPH positivo para VPH-16 o VPH-18 respecto al estado serológico basal (N). El recuento de casos comenzó el día 1 después de la primera dosis.CTV: Incluye a todos los sujetos vacunados (que recibieron al menos una dosis de vacuna), independientemente del estado del ADN del VPH y el estado serológico basal (N).El recuento de casos comenzó el día 1 después de la primera dosis.la eficacia de la vacuna vigilada incluye la eficacia profiláctica de Cervarix y el impacto de CERVARIX en el curso de las infecciones presentes en la primera vacunación. | ||||||||||
Eficacia Frente A la Enfermedad Cervical Independientemente del Tipo de VPH, Independientemente de La Infección Actual O Previa Con Los Tipos de VPH Vacunales O No vacunales
Estudio 2
El impacto de CERVARIX frente a la carga global de la enfermedad cervical relacionada con el VPH resulta de una combinación de eficacia y contribución a la enfermedad de los tipos de VPH-16,VPH-18 y VPH no vacunales.
En la población naive a VPH oncogénico (naive a TVC),CERVARIX redujo la incidencia global de CIN1/2/3 o AIS, CIN2/3 o AIS, y Cin3 o AIS independientemente del tipo de ADN del VPH en la lesión (Tabla 7). En la población de mujeres naive y no naive (TVC), se demostró la eficacia de la vacuna frente a CIN1/2/3 o AIS, CIN2/3 o AIS, y CIN3 o AIS en todas las mujeres sin el tipo de ADN del VPH en la lesión (Tabla 7).
Cuadro 7: Eficacia de CERVARIX en la Prevención de NIC o de IS Independientemente de cualquier Tipo de VPH en Mujeres de 15 a 25 Años de Edad,Independientemente de la Infección Actual o Previa con Tipos Vacunales o No vacunales(Estudio 2)
Se realizaron análisis al final del estudio para evaluar el impacto de CERVARIX en CIN2/3 o AIS debido a tipos específicos de VPH no vacunales. El ATPcohort para estos análisis incluyó a todos los sujetos, independientemente de su estado serológico, que recibieron 3 dosis de CERVARIX y fueron ADN negativos para el tipo específico de VPH en la línea base y en el mes 6. Estos análisis también se realizaron en la población naive a CTV.
Inmunogenicidad
No se ha determinado el título mínimo anti-VPH que confiere eficacia protectora.
La respuesta de anticuerpos al VPH-16 y al VPH-18 se midió utilizando un ELISA de unión tipo específico (desarrollado por GlaxoSmithKline) y un ensayo de neutralización basado en apseudovirión (PBNA). En un subgrupo de sujetos sometidos a pruebas para VPH-16 y VPH-18, se ha demostrado que el ELISA se correlaciona con el PBNA. Las escalas de estos ensayos son únicas para cada tipo de VPH y para cada ensayo, por lo que no es apropiado comparar los tipos de VPH o los ensayos.
Duración de la Respuesta Inmunitaria
No se ha establecido la duración de la inmunidad tras una pauta completa de inmunización con CERVARIX. En los Estudios 1 y 1Extensión, se evaluó la respuesta inmunitaria frente a VPH-16 y VPH-18 hasta 76 meses después de la Dosis 1, en mujeres de 15 a 25 años de edad.Los títulos medios geométricos (GMTs) inducidos por la vacuna para VPH-16 y VPH-18 alcanzaron su punto máximo en el mes 7 y posteriormente alcanzaron una meseta que se mantuvo desde el Mes 18 hasta el Mes 76. En todos los puntos de tiempo, >el 98% de los sujetos fueron seropositivos para ambos VHP-16 (≥8 EL.U./ mL, el límite de detección) y VPH-18 (≥7EL.U. / mL, el límite de detección) por ELISA.
En el estudio 2, la inmunogenicidad se midió mediante tasas de seropositividad y GMTs para ELISA y PBNA (Tabla 8). La cohorte PP para inmunogenicidad incluyó a todos los sujetos evaluables para los que se disponía de datos relativos a medidas de puntos de inmunogenicidad. Estos incluyeron sujetos para los que se disponía de resultados de ensayos de anticuerpos frente a al menos un tipo de vacuna.Se excluyeron los sujetos que adquirieron la infección por VPH-16 o VPH-18 durante el ensayo.
Cuadro 8: Persistencia de los Títulos Medios Geométricos(GMT) Anti-VPH y Tasas de Seropositividad para VPH-16 y VPH-18 para Mujeres Seronegativas iniciales de 15 a 25 Años de Edad (De acuerdo con el Protocolo de Cohorte para Inmunogenicidad) (Estudio 2)
Puente de Eficacia De Mujeres a Niñas Adolescentes
La inmunogenicidad de CERVARIX se evaluó en 3 estudios clínicos en los que participaron 1.275 niñas de 9 a 14 años de edad que recibieron al menos una dosis de CERVARIX.
El estudio 3 (VPH 013) fue un estudio doble ciego, aleatorizado y controlado en el que 1.035 sujetos recibieron CERVARIX y 1.032 recibieron una vacuna contra la Hepatitis A 360 EL.U. como vacuna de control con un subconjunto de sujetos evaluados para inmunogenicidad. Todos los sujetos seronegativos iniciales del grupo que recibió CERVARIX fueron seropositivos después de la vacunación, es decir,tenían niveles de anticuerpos superiores al límite de detección del ensayo para ambos VHP-16 (≥8 EL.U. / mL) y VPH-18 (≥7 EL.U. / mL) antígenos. Los anticuerpos GMT para anti-VPH-16 y anti-VPH-18 en sujetos inicialmente seronegativos se presentan en la Tabla 9.
Tabla 9: Valores Medios geométricos de los Títulos (GMTs) en los Meses 7 y 18 para Mujeres Inicialmente Seronegativas de 10 a 14 Años de Edad(De acuerdo con el Protocolo de Cohorte para Inmunogenicidad) (Estudio 3)
En el Estudio 4 (VPH 012), se comparó la inmunogenicidad de Cervarix administrada a niñas de 10 a 14 años de edad con la de las infemales de 15 a 25 años de edad. La respuesta inmunitaria en niñas de 10 a 14 años de edad, medida un mes después de la Dosis 3, no fue inferior a la observada en enfermedades de 15 a 25 años de edad para antígenos del VPH-16 y del VPH-18 (Tabla 10).
Cuadro 10: Valores Medios Geométricos (GMTs) y Tasas de Seropositividad en el Mes 7 para Mujeres Inicialmente Seronegativas de 10 a 14 Años de Edad En Comparación con Mujeres de 15 a 25 Años de Edad (De acuerdo con el protocolo para Inmunogenicidad) (Estudio 4)
En el Estudio 5, un análisis post hoc comparó la inmunogenicidad de CERVARIX administrada a niñas de 9 a 14 años de edad (n =68) con la de mujeres de 15 a 25 años de edad (n = 114). En estos sujetos seronegativos iniciales, la respuesta inmunitaria en niñas de 9 a 14 años de edad medida un mes después de la dosis 3 no fue inferior a la observada en mujeres de 15 a 25 años de edad para antígenos de VPH-16 y VPH-18. Los GMTs para anticuerpos anti-VPH-16 y anti-VPH-18 en el mes 7 fueron de 22.261, 3 EL.U./mL y 7,398.8 EL.U. / mL, respectivamente, en niñas de 9 a 14 años de edad y 10.322, 0 EL.U. / mL y 4.261, 5 EL.U. / mL, respectivamente, en mujeres de 15 a 25 años de edad.
En base a estos datos de inmunogenicidad, se infiere la eficacia de Cervarix en niñas de 9 a 14 años de edad.
