6.5.2 Preparación

El desarrollo de un sistema microparticulado debe tener en cuenta el sistema total: la partícula en sí, el mecanismo de liberación y los componentes. Cada uno de estos parámetros debe optimizarse para obtener un producto satisfactorio. Por lo tanto, existen muchos métodos de microencapsulación, de acuerdo con las características del material a encapsular, la solubilidad del material formador de paredes, el tamaño de partícula, el grosor y la permeabilidad de las paredes, la tasa de liberación y las propiedades físicas de las sustancias.

En la elección del proceso de microencapsulación, se deben considerar varias propiedades físicas, como la solubilidad y la capacidad del núcleo para estar rodeado por el material de la pared. El núcleo puede no ser soluble en el disolvente del polímero que forma la pared y no debe ser sustancialmente inmiscible en el núcleo líquido. En el recubrimiento por pulverización, un sólido soluble en agua se puede recubrir con una solución de polímero soluble en agua, debido a la rápida evaporación del agua durante la formación de la micropartícula.

La elasticidad de la pared está determinada por la naturaleza del material (por ejemplo, polímero o mezclas), el grosor y el tamaño de las micropartículas, ya que su permeabilidad determina cuánto tiempo se puede liberar o retener el contenido del núcleo en una velocidad predeterminada, como en aplicaciones de liberación controlada. Las características adhesivas de los materiales de formación de paredes se ven notablemente afectadas por la temperatura y la concentración, dependiendo de las propiedades físicas del material polimérico de pared (punto de fusión, temperatura de transición vítrea, grado cristalino y velocidad de degradación).

Las propiedades fisicoquímicas de los materiales que se utilizarán en la preparación de sistemas microparticulados son de gran importancia a la hora de aplicar la liberación controlada, prolongada y/o dirigida al fármaco, ya que la farmacocinética del fármaco encapsulado pasa a depender del sistema en el que está contenido.

Se han propuesto técnicas de microencapsulación con muchas variaciones en los detalles, dependiendo del material a encapsular y la solubilidad del polímero, el tamaño de partícula, el grosor y la permeabilidad de la pared, el tipo y la velocidad de liberación requeridos, las propiedades físicas y la viabilidad económica de la producción. Muchos de estos métodos se basan exclusivamente en fenómenos físicos. Algunos utilizan reacciones químicas como la polimerización o la policondensación. Otros combinan fenómenos físicos y químicos. Hoy en día, hay un número enorme y creciente de procesos de encapsulación, nuevas patentes y desarrollos avanzados. Por lo tanto, se puede obtener una nomenclatura sistémica para la clasificación de encapsulación.

La técnica de coacervación (separación de fases) se basa en el fenómeno de desolvatación de macromoléculas, y conduce a la separación de fases en soluciones coloidales inicialmente homogéneas. Todos los factores que modifican el solvente coloidal, o que interfieren con las propiedades del disolvente encargado de las macromoléculas, inducen la coacervación.

Esto emplea un fenómeno muy común de incompatibilidad polímero–polímero, en el que el polímero que se ha convertido en el material de la pared de la cápsula se dispersa, y a esta dispersión se agrega otro polímero, induciendo la fase. Los dos polímeros son incompatibles y forman dos fases. El material de formación de paredes se induce a separarse como una fase líquida viscosa mediante diferentes métodos, como variar la temperatura, el pH, la concentración de electrolitos, la adición de un no disolvente o la adición de un segundo material con alta solubilidad en el núcleo del polímero o carga opuesta. Por lo tanto, la reducción de la solubilidad del coloide se produce principalmente por cambios en las condiciones del sistema que afectan a las propiedades del disolvente.

En un proceso de coacervación simple, la adición de un no disolvente al sistema causa la formación de una fase rica en polímeros. Se basa en el desarrollo de reacciones químicas o el intercambio de iones en la interfaz de una fase acuosa/fase orgánica, para el endurecimiento de las paredes de la microcápsula. Por ejemplo, algunas dispersiones típicas de polímeros acuosos y sus no solubles pueden ser gelatina y etanol o acetona; agar y acetona; pectina y dioxano o 2-propanol; metilcelulosa y acetona; alcohol polivinílico y 1-propanol; o fibrinógeno y 1-propanol.

La coacervación compleja es el resultado de la neutralización mutua de dos o más coloides con carga opuesta en una solución acuosa. Este método consiste en dispersar el componente activo a encapsular en una solución acuosa de un polielectrolito, y depositar el micro-coacervado alrededor del material a encapsular mediante la adición de una solución acuosa de un segundo electrolito con carga opuesta. La importancia industrial de la encapsulación por la técnica de coacervación compleja es mayor debido al hecho de que esta técnica no utiliza agentes de reticulación química.

La coacervación es un proceso reversible y, en general, la formación de microcápsulas es un proceso de equilibrio. Si se destruye la balanza, también se destruye la separación de fases.

La estructura de las micropartículas producidas es esencialmente una matriz, donde el agente activo se dispersa en la matriz polimérica, formando así microesferas.

El método de fusión y emulsificación implica la fusión del polímero (material de revestimiento), seguido de la disolución del núcleo del fármaco o la co-fusión de los dos componentes. Preparación de una emulsión y la capa interna se solidifica disminuyendo la temperatura del sistema. La separación de las micropartículas se realiza por filtración o centrifugación. El agente activo debe ser termorresistente, lo que es poco probable para la mayoría de los compuestos orgánicos.

La polimerización o el método de copolimerización interfacial se basa en las propiedades de los polímeros. Estas son macromoléculas que a menudo tienen capacidad de formación de película y pueden formar recubrimientos, que se obtienen agrupando reacciones de las unidades monoméricas. Por lo tanto, se han desarrollado métodos que promueven la formación in situ de paredes de microcápsulas utilizando estos polímeros. Monómeros idénticos se someten a polimerización y diferentes monómeros a policondensación.

Los principales métodos de microencapsulación por polimerización interfacial suelen implicar una reacción química entre un cloruro de diacilo y una amina o un alcohol. La película de polímero resultante puede ser de poliéster, poliurea, poliuretano o policarbonato. En general, se forman dispositivos de tipo depósito y el tamaño de partícula depende directamente del diámetro de la fase interna y del control de la reacción (inicialización, propagación y terminación de la cadena de polímeros).

Además, el método de policondensación interfacial se caracteriza por una reacción química entre dos monómeros químicamente diferentes, que tiene lugar en una interfaz de fase orgánica-fase acuosa, dando lugar a una película de polímero. En resumen, una emulsión cuya fase interna contiene el principio activo y se prepara uno de los monómeros. La fase externa contiene un surfactante y otros monómeros. Los monómeros migran a la interfaz, donde reaccionan para formar un polímero que encapsula la fase interna. El iniciador de la reacción puede ser un agente químico o físico. Alternativamente, el agente terapéutico puede añadirse mediante interacción con una suspensión de microesferas preformadas. Sin embargo, el primer método permite la incorporación en alto rendimiento, mientras que el segundo permite una adsorción inespecífica con bajos ingresos.

Por el método de gelificación, el fármaco central se dispersa en una dispersión de alginato de sodio, que se gelifica mediante la adición de cloruro de calcio. Las «gotitas» se transfieren a una solución de policatión (por ejemplo, polilisina) que desplaza el ion de calcio, endureciendo la membrana. El gel dentro de la microcápsula se puede licuar mediante la adición de citrato de sodio, que desplaza los iones de calcio restantes. El método se utiliza particularmente para microencapsular insulina y material celular (Benita, 2006).

El método de atomización y secado implica la dispersión del fármaco en el material de revestimiento fundido y la atomización de la mezcla en un entorno con condiciones para promover la solidificación rápida del material. Este proceso se lleva a cabo por evaporación rápida del disolvente del material de revestimiento o por congelación. El secado rápido se logra atomizando la mezcla en una corriente de aire caliente o liofilizando el material congelado.

El secado por pulverización es un proceso ampliamente utilizado para secar sólidos por atomización (pulverización) a partir de una dispersión de la droga y el material formador de paredes como gotas finas en un ambiente de aire caliente. El agua se evapora y se obtiene el sólido seco. Varios puntos en el proceso son importantes, incluido el núcleo (cantidad de material de la pared, viscosidad y temperatura).

Se puede utilizar una solución acuosa, una solución orgánica o una mezcla del material a recubrir. Además, el diseño del secador por pulverización puede ser importante (estructura de la cámara de secado, entrada y salida de aire, temperatura de secado y tipo de colector). Hay dos tipos de boquillas nebulizadoras: el modelo de turbina (la nebulización se logra mediante aire comprimido en un disco giratorio o atomización rotativa) y el modelo de atomizador (la nebulización se realiza mediante aire comprimido en una boquilla fija). Diversos factores, como las pérdidas de calor y de intercambio, la equidad y la geometría del nebulizador, dificultan la transformación de equipos de laboratorio para escala industrial.

El primer paso en la encapsulación mediante secado por pulverización es dispersar el material del núcleo en una solución concentrada (40-60% en peso) del material formador de partículas para obtener gotitas con diámetros entre 1 y 3 µm. Los polímeros normalmente aumentan la viscosidad a concentraciones más altas. El agua se utiliza como disolvente para esta técnica. La toxicidad y la inflamabilidad restringen severamente el uso de disolventes orgánicos convencionales para encapsular mediante secado por pulverización. Además, varios grupos están explorando esta técnica con medios orgánicos para producir micropartículas con polímeros biodegradables.

Esta técnica de microencapsulación tiene muchas ventajas: es una técnica bien establecida; es de un costo comparativamente bajo y todavía está en pleno desarrollo; utiliza equipos fácilmente disponibles; se puede producir en grandes cantidades; y muchos de los materiales utilizados por esta técnica están aprobados para su uso en alimentos y son solubles en agua, favoreciendo la disolución de las micropartículas y liberando el material encapsulado.

Por otro lado, la técnica de secado por pulverización tiene problemas y limitaciones. Si el disolvente elegido es agua, la técnica se limita a materiales que son polímeros solubles o dispersables en agua. La tasa de encapsulación suele rondar el 20-30%, aunque hay protocolos que informan una tasa entre el 50% y el 60%. El material no encapsulado es otro problema. El bajo punto de ebullición de algunos polímeros ha demostrado ser un problema persistente para la encapsulación, ya que pueden volatilizarse en la cámara. Por lo tanto, los materiales poliméricos que se pueden utilizar son polisacáridos (almidón y goma arábiga) o proteínas (gelatina, albúmina, caseína).

El secado se realiza con la cicla de aire en la cámara de recubrimiento. Es aplicable para núcleos sólidos o líquidos adsorbidos en soportes sólidos. El tamaño de las microcápsulas obtenidas está en el rango de 35-5000 µm, con el valor superior sin límite de tamaño con respecto al proceso tecnológico, pero con respecto al sistema de micropartículas.

Se utilizan varios medios mecánicos para la microencapsulación mediante fuerza centrífuga. El giro de múltiples orificios utiliza la fuerza centrífuga para liberar el núcleo por medio de un material de membrana de recubrimiento, proporcionando el efecto mecánico de la microencapsulación.

Otra técnica es la extrusión centrífuga, mediante la cual el material del núcleo y el material de formación de paredes de la microcápsula (inmiscible) se bombean a través de un nebulizador de boquilla giratoria. Esto produce una columna continua de los dos fluidos, que se rompe espontáneamente en gotitas esféricas. Cada gota contiene una región central continua unida por una membrana líquida. La forma en que estas gotitas se convierten en cápsulas está determinada por la naturaleza del material que forma la pared. Si tiene baja viscosidad cuando se funde, que se cristaliza rápidamente con el enfriamiento (p. ej., cera o polímero de cera), las gotitas se convierten en partículas sólidas para salir de la boquilla. Los medicamentos más apropiados en este caso son polares, porque son inmiscibles con la mayoría de los materiales que forman paredes, como las ceras.

Alternativamente, las gotitas que emergen de la boquilla pueden tener una pared formada por el polímero hidrófilo, que tiene la capacidad de gelificarse rápidamente. En este caso, las gotitas caen en un baño gelificante, donde se gelifican. Un ejemplo específico de este tipo de microencapsulación es la partícula que se obtiene al gelificar una solución acuosa de alginato de sodio en una solución acuosa de un baño de cloruro de calcio. Los agentes activos no polares son adecuados para ser microencapsulados por esta técnica.

La suspensión rotacional es una técnica de microencapsulación en la que el material a microencapsular se dispersa en una solución polimérica. Esta dispersión pasa a través de un disco giratorio, que puede ser plano, cónico o filete. Las partículas individuales son expulsadas por el disco giratorio mediante fuerza centrífuga, y las microcápsulas se forman y solidifican mediante enfriamiento.

BRACE ® es un conjunto de procesos patentados propuestos por Brandau (2002) para la producción de microesferas y microcápsulas. La técnica se basa en la utilización de un nebulizador vibratorio, produciendo un tamaño de partícula uniforme. Es posible obtener microesferas y microcápsulas con un diámetro de 30 a 8000 µm. Para la preparación de microesferas, el fármaco se puede dispersar, disolver o emulsionar en el material formador de matrices. Para microcápsulas, el material del núcleo puede ser una solución acuosa, emulsión, dispersión o material fundido. La única restricción es que el material que se encapsula no produce ninguna reacción química con el material de formación de paredes.

Se puede utilizar una amplia variedad de materiales para este proceso, siempre que estén en forma líquida y muestren una viscosidad inferior a 10 Pas. Los principales materiales son alginatos, gelatina, agar, ceras, termoplásticos, óxidos metálicos, polietilenglicol, alcohol polivinílico, poliacrilato, poliestireno y metacrilato.

El recubrimiento de pan es un proceso ampliamente utilizado en microencapsulación, pero su aplicación se limita a agentes activos sólidos. Se considera esencial que las partículas del núcleo sean de al menos 600 µm para que el revestimiento sea eficaz. Este proceso es uno de los métodos industriales más antiguos para la obtención de pequeñas partículas o comprimidos recubiertos, principalmente en la preparación de formas de dosificación de acción prolongada. Las partículas del fármaco se colocan en una bandeja u otro dispositivo, mientras que el material de revestimiento generalmente se aplica lentamente con el movimiento de la bandeja. Por lo tanto, la temperatura disminuye de modo que el material de revestimiento encierra las partículas del agente activo (núcleo) y luego se solidifica mediante enfriamiento. Otro procedimiento es aplicar gradualmente el material de revestimiento a las partículas del núcleo que caen en un recipiente en lugar de mezclarse completamente con las partículas del núcleo desde el inicio de la encapsulación. El disolvente utilizado para dispersar el material de recubrimiento debe eliminarse fácilmente mediante una corriente de aire caliente.

La encapsulación de fármacos es posible utilizando líquido supercrítico, un estado en el que la sustancia tiene un comportamiento intermedio entre los estados líquido y gaseoso. Con condiciones características de temperatura y presión, el gas altamente comprimido muestra varias propiedades ventajosas tanto de líquidos como de gases.

Los más utilizados son el CO2 supercrítico, los alcanos (C2–C4) y el óxido nitroso (N2O). Tienen una baja solubilidad similar a los hidrocarburos para la mayoría de los solutos y son miscibles con gases comunes como el hidrógeno (H2) y el nitrógeno.

El uso de fluido supercrítico en muchas aplicaciones industriales depende de su capacidad para modificar la densidad con un pequeño cambio de temperatura o presión. Específicamente, el CO2 supercrítico se usa ampliamente por sus valores de baja temperatura crítica (31 °C) y presión (73.836 bar). Además, no es tóxico, no inflamable, fácilmente disponible, altamente puro y rentable.

El CO2 supercrítico tiene aplicaciones en la encapsulación de agentes activos. Una amplia variedad de materiales que se disuelven (cera de parafina, acrilatos, polietilenglicol) o no se disuelven (proteínas, polisacáridos) en CO2 supercrítico se utilizan para encapsular sustancias centrales. Los métodos más utilizados son la expansión rápida de soluciones supercríticas (RESS), anti-solventes de gas (GAS) y partículas de soluciones saturadas de gas (PGSS).

RESS se caracteriza por ser un proceso por el cual el fluido supercrítico que contiene el agente terapéutico y el material encapsulante se somete a alta presión y luego se libera a presión atmosférica a través de una pequeña boquilla. A medida que la presión cae repentinamente, causa la desolvatación y la deposición del material alrededor del fármaco (núcleo), formando una capa de recubrimiento. Tanto el agente activo como el material de recubrimiento deben ser muy solubles en fluidos supercríticos. En general, muy pocos polímeros con bajas densidades de energía cohesiva (p. ej., polidimetilsiloxanos, polimetacrilatos y polietilenglicol) son solubles en fluidos supercríticos como el CO2. Sin embargo, se pueden utilizar co-disolventes para aumentar la solubilidad de los polímeros. En algunos casos se utilizan no disolventes (por ejemplo, etanol), aumentando la solubilidad en fluidos supercríticos, pero los materiales poliméricos no se disuelven a presión atmosférica.

El GAS también se denomina proceso anti-solvente de fluido supercrítico (SAS), en el que el fluido supercrítico se agrega a una solución de material de revestimiento y al agente activo y se mantiene a alta presión. Esto conduce a una expansión de volumen de la solución que causa super saturación, precipitando el soluto. El soluto no debe disolverse en la mezcla de disolvente y fluido supercrítico, sino que debe ser soluble en el disolvente líquido. Además, el disolvente líquido debe ser miscible con el fluido supercrítico. Este proceso no es adecuado para la encapsulación de ingredientes solubles en agua, ya que el agua tiene baja solubilidad en fluidos supercríticos. También es posible producir partículas submicrónicas utilizando este método.

El proceso PGSS se basa en la mezcla del agente activo (núcleo) y los materiales de recubrimiento en fluido supercrítico a alta presión. Durante este proceso, el líquido supercrítico penetra en el material encapsulado, causando hinchazón. Cuando la mezcla se calienta por encima de la temperatura de transición vítrea, el polímero se licúa. Sin embargo, a medida que disminuye la presión, el material encapsulado se deposita en el agente activo. Está claro que tanto el fármaco como los materiales encapsulados pueden no ser solubles en el líquido supercrítico.

Otra estrategia que utiliza la tecnología de fluidos supercríticos es la utilización de micropartículas preformadas para atrapar agentes activos. Cuando la presión disminuye, las micropartículas se encogen y vuelven a su forma original y atrapan a los ingredientes (Jain, 1997).