Transducción de señales y el heterodímero Ig-α/β (CD79a/CD79b)
El componente de transducción de señales heterodiméricas del complejo BCR que se asocia con mIg ha sido designado CD79. Está compuesto por un heterodímero Iga (CD79a) e Igß (CD79b). El CD79 es responsable del transporte de mIg a la superficie de la célula y de la transducción de señales BCR en la célula.43,44
CD79a / Iga está codificada por CD79a / MB-1 (cromosoma 19q13.2) como una glicoproteína de 226 aminoácidos de aproximadamente 47 kDa. El peso molecular exacto depende del grado de glicosilación. CD79b / B29 (cromosoma 17q23) codifica CD79b/Igß, que es una glicoproteína de 229 aminoácidos de aproximadamente 37 kDa. El CD79a y el CD79b comparten una estructura exón-intrón, que es similar a la de los genes que codifican las moléculas coreceptoras CD3 TCR. Estas similitudes sugieren que los correceptores BCR y TCR son la progenie de un gen ancestral común. Tanto el Iga como el Igß contienen un único dominio Ig IgSF (111 residuos de tipo C para el Iga y 129 residuos de tipo V para el Igß). Cada uno también contiene un dominio transmembrana altamente conservado y una cola citoplasmática de aminoácidos 61-(Iga) o 48-(Igß) que también exhibe una sorprendente conservación evolutiva de aminoácidos.
Iga e Igß se expresan por los primeros progenitores de células B comprometidos antes del reordenamiento de la cadena Igµ H. El heterodímero CD79 se ha observado en la superficie de progenitores tempranos de células B en ausencia de Igµ, aunque no se requiere ninguna proteína para que los progenitores se comprometan con el linaje de células B.45 En desarrollo posterior, Iga e Igß se coexpresan junto con Igs de todos los isotipos en la superficie de las células B como un complejo BCR maduro.43 Las proteínas CD79 son específicas del linaje B y se expresan a través de la linfopoyesis B. Esto ha llevado a su uso como marcadores para la identificación de neoplasias de células B.46,47
La capacidad de señalización de Iga e Igß reside dentro de un motivo de activación basado en tirosina inmunorreceptor (ITAM) que tiene la secuencia de consenso de D/IxxYxxL(x)7YxxL, donde x es cualquier aminoácido. ITAMs similares también se encuentran dentro del dominio citoplasmático de las moléculas que se asocian con el receptor de antígeno de células T (CD3) y ciertos receptores Fc (Capítulo 15). La fosforilación de ambas tirosinas en ambos ITAMs Iga/β se considera un paso inicial obligado en la propagación del compromiso del receptor de antígenos con el núcleo celular.Los ITAM fosforilados con tirosina sirven como sitios de unión eficientes para los dominios de homología 2 (SH2) de Src, que están presentes dentro de un gran número de moléculas de señalización citosólica. Si el Iga y el Igß hacen contribuciones cualitativamente diferentes a la señalización de BCR o son funcionalmente redundantes, no está claro, ya que existe evidencia para apoyar ambos puntos de vista. Además, el alto grado de conservación evolutiva dentro de la porción no ITAM de los dominios citoplasmáticos sugiere funciones de señalización adicionales, aún no caracterizadas, para las colas citoplasmáticas de estas moléculas, además de la señalización positiva a través de los ITAMs.
La Iga y el Igß están asociados covalentemente por un puente de disulfuro a través de residuos de cisteína que existen dentro de los dominios extracelulares IgSF de ambas moléculas. La asociación del heterodímero Iga/β con la Ig unida a la membrana ocurre a través de la interacción dentro de los dominios transmembranarios de estas proteínas.43 El núcleo del complejo BCR consiste en una sola molécula de Ig asociada a un único heterodímero Iga/β (H2L2/Iga/Igß) (Fig. 4.11).49
Un modelo actual para la iniciación de señales procedentes del BCR (véase la Fig. 4.11) propone que los antígenos inducen la agrupación de complejos BCR, aumentando su densidad local. El aumento de la densidad conduce a la transferencia de grupos fosfato a los residuos de tirosina de los motivos Iga/β ITAM.44,48
Las tirosinas quinasas de la familia Src, de las cuales LYN, FYN y BLK están implicadas con mayor frecuencia, se cree que son responsables de la fosforilación de ITAM tras la agregación de Iga / β. Se ha demostrado que se asocian físicamente con el heterodímero. Se ha sugerido que solo una fracción de tirosina quinasas de la familia Src está asociada con el heterodímero Iga/β y, tras la agregación, heterodímeros yuxtapuestos de transfosforilato. Sin embargo, el mecanismo exacto por el cual la Iga/β sufre una fosforilación inicial de tirosina después del compromiso del antígeno sigue siendo incierto. Independientemente del mecanismo, los ITAM fosforilados sirven posteriormente como sitios de acoplamiento de alta afinidad para moléculas efectoras citosólicas que albergan dominios SH2. Se cree que el reclutamiento de la tirosina quinasa SYK, a través de sus dominios SH2 en tándem, a ITAMs Ig-α/β doblemente fosforilados es el siguiente paso en la propagación de una señal mediada por BCR. La asociación de SYK con el BCR conduce a su posterior fosforilación de tirosina por la familia Src u otras tirosinas quinasas Syk, aumentando aún más la actividad de la quinasa. En conjunto, las acciones concertadas de las proteínas tirosina quinasas de la familia Syk y Src activan una variedad de vías de señalización intracelular que pueden conducir a la proliferación, diferenciación o muerte de la célula.50
