Pregunta clínica

Entre los pacientes con alto riesgo de eventos cardiovasculares, ¿la combinación de aspirina y clopidogrel proporciona mayor protección contra eventos cardiovasculares que la aspirina sola?

En resumen

Entre los pacientes con alto riesgo de eventos cardiovasculares, la combinación de aspirina y clopidogrel no redujo significativamente las tasas de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte por causas CV. Hubo un aumento de las hemorragias con la terapia combinada.

Puntos principales

La aspirina previene algunos, pero ciertamente no todos, los eventos cardiovasculares (CV) entre los pacientes de alto riesgo. CAPRIE y otros ensayos demostraron que el inhibidor del receptor P2Y12 clopidogrel redujo aún más las tasas de acontecimientos CV. La terapia combinada con aspirina más clopidogrel se ha utilizado con éxito en SCA en CURE, CREDO, CLARITY-TIMI y COMMIT. No se sabía si los beneficios de la terapia antiagregante plaquetaria dual se extenderían al entorno sin SCA.

El estudio Clopidogrel for High Aterotrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance (CHARISMA) incluyó a 15.603 pacientes con enfermedad coronaria estable o de otro tipo con alto riesgo de acontecimientos CV. Los pacientes fueron aleatorizados a la combinación de aspirina más clopidogrel o a la monoterapia con aspirina y se les realizó un seguimiento prospectivo de acontecimientos CV, como infarto de miocardio, ictus o muerte por causa CV. Con una mediana de seguimiento de 2,3 años, se observaron tasas de desenlace combinado de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte relacionada con el CV a tasas similares entre los grupos (6,8 vs.7,3%). Hubo un aumento de las hemorragias en el grupo de terapia combinada.

Los análisis de subgrupos post hoc demostraron que, entre los pacientes sintomáticos, los acontecimientos CV fueron menos frecuentes con el tratamiento combinado. Además, la terapia combinada se asoció con menos accidentes cerebrovasculares no mortales en comparación con la monoterapia con aspirina (2,4 vs.1,9%). No hubo diferencia en los resultados entre los pacientes que habían recibido previamente terapia antiagregante plaquetaria y los que no la habían recibido.

En la práctica, se debe considerar una dosis baja de aspirina diaria para todos los adultos mayores de 50 años con factores de riesgo de eventos CV. Los pacientes que experimentaron un evento CV con monoterapia con aspirina, o aquellos con alergia a la aspirina, pueden beneficiarse de la monoterapia con clopidogrel. Sin embargo, CHARISMA y otros estudios han ayudado a establecer la inhibición antiagregante plaquetaria dual para pocos pacientes que no sean los que se han sometido a una cirugía de bypass cardíaco o a la colocación de un stent coronario. Un subestudio de los pacientes CHARISMA ayudó a apoyar la hipótesis de que la terapia antiagregante plaquetaria doble después de AIT/ictus puede ser superior a la monoterapia.

Pautas

Prevención primaria de la ACF/AHA CV (2009, adaptada)

• Aspirina 75-162 mg/día recomendada para todos los pacientes con enfermedad arterial coronaria a menos que esté contraindicada (Clase 1, nivel A)
• Se recomienda Clopidogrel 75 mg una vez al día para pacientes intolerantes o alérgicos a la aspirina (Clase I, Nivel B)

AHA ECV y prevención primaria del ictus (2014, adaptado)

• Para pacientes con ictus isquémico no cardioembólico o AIT, use antiagregantes plaquetarios en lugar de anticoagulación oral (Clase I; Nivel A).
• Aspirina (50-325 mg / d) en monoterapia (Clase I; Nivel de evidencia A) o la combinación de aspirina 25 mg y dipiridamol de liberación prolongada 200 mg dos veces al día (Clase I; Nivel B) está indicada como terapia inicial después de AIT o accidente cerebrovascular isquémico para prevención secundaria.
• Clopidogrel (75 mg) en monoterapia es una opción razonable para la prevención secundaria de accidentes cerebrovasculares en lugar de aspirina o combinación de aspirina/dipiridamol (Clase IIa; Nivel B). Esta recomendación también se aplica a los pacientes alérgicos a la aspirina.
• La combinación de aspirina y clopidogrel se puede considerar para iniciar dentro de las 24 horas de un ictus isquémico menor o AIT y para continuar durante 90 días (Clase IIb; Nivel B). (Nueva recomendación en la actualización de 2014 en respuesta a los resultados del ensayo CHANCE)
• La combinación de aspirina y clopidogrel, cuando se inicia de días a años después de un accidente cerebrovascular menor o AIT y se continúa durante 2 a 3 años, aumenta el riesgo de hemorragia en relación con cualquiera de los fármacos solos y no se recomienda para la prevención secundaria rutinaria a largo plazo después de un accidente cerebrovascular isquémico o AIT (Clase III; Nivel A).

Aspirina USPSTF para la prevención de ECV (2009, adaptado)

• Recomienda encarecidamente el uso de aspirina en hombres de 45 a 79 años si la reducción del riesgo de sufrir un infarto de miocardio supera el riesgo de sangrado gastrointestinal. (Grado A)
• Recomienda encarecidamente el uso de aspirina en mujeres de 55 a 79 años si la reducción del riesgo de tener un infarto de miocardio IM supera el riesgo de sangrado gastrointestinal Daño gastrointestinal. (Grado A)

Prevención primaria y secundaria de ECV ACCP (2012, adaptada)

• Para la prevención primaria de la enfermedad de las arterias coronarias, se sugiere una dosis baja de aspirina (75-100 mg/día en pacientes ≥50 años sin enfermedad cardiovascular sintomática. (Grado 2B)

Diseño

• Prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, estudio
• N=15,603 pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente evidente o múltiples factores de riesgo
  • Clopidogrel más aspirina (n=7,802)
  • Placebo además de la aspirina (n=7,801)
• Mediana de seguimiento: 28 meses
• Análisis: por Intención de tratar

Población

Criterios de Inclusión

• Edad ≥ 45 años de edad, además de una de las siguientes condiciones:
  • Factores de riesgo aterotrombóticos múltiples
  • Enfermedad coronaria documentada
  • Enfermedad cerebrovascular documentada
  • Enfermedad arterial periférica sintomática documentada

Criterios de exclusión

• Tomar medicamentos antitrombóticos orales o AINES a largo plazo
• Tenía indicaciones establecidas para el tratamiento con clopidogrel (como SCA reciente)
• Estaban programados para someterse a revascularización, no pudieron inscribirse hasta después del procedimiento.

Las características basales

Las comparaciones son aspirina/clopidogrel vs. aspirina sola.

• Mediana de edad: 64 vs.64 años
• Mujer: 29,7% vs. 29,8%
• Subgrupo de inclusión
  • Enfermedad vascular documentada: 77,7% vs. 78,1%
  • Factores de riesgo múltiples: 21,3% vs. 20,8%
  • Ninguno de los grupos: 1,0% vs. 1,1%
• Consumo basal de medicamentos:
  • Diurético: 48,2% vs. 47,1%
  • Nitrato: 23,2% vs. 24,1%
  • Bloqueador beta: 55% vs. 55,7%
  • Inhibidor de la ECA: 64% vs. 64,6%
  • ARA II: 25,5% vs. 25,9%
  • Estatina: 76,8% vs. 76,9%
  • Medicación antidiabética: 41,8% vs. 41.5%

Intervenciones

• Todos los pacientes recibieron aspirina 75-162 mg al día
• aleatorizados para recibir 75 mg de clopidogrel al día o placebo
• Todos los pacientes también recibieron terapia estándar, según corresponda (por ejemplo, estatinas y betabloqueantes)
• Seguimiento a 1, 3 y 6 meses, y luego cada 6 meses hasta el final del ensayo.

Resultados

Las comparaciones son terapia intensiva versus terapia estándar.

Primary Outcomes

Primary efficacy end point (first occurrence of myocardial infarction, stroke or death from cardiovascular causes) 6.8% vs. 7.3% (RR 0.93; 95% CI 0.83-1.05; P=0.22) Myocardial Infarction 1.9% vs. 2.0% (RR 0.94; 95% CI 0.75-1.18; P=0.059) Stroke 1.9% vs. 2.4% (RR 0.79; 95% CI 0.64-0.98; P=0.03) NNT= 200 Death from cardiovascular causes 3.1% vs. 2.9% (RR 1.04; 95% CI (0.87-1.25; P=0.68) Severe bleeding (GUSTO definition) 1.7% vs. 1.3% (RR 1.25; 95% CI 0.97 -1.61; P=0.09) Moderate bleeding 2.1% vs. 1.3% (RR 1.62; 95% CI 1.27-2.08; P<0.001) NNH= 125

Resultados secundarios

Variable secundaria de eficacia (primera aparición de infarto de miocardio, ictus, muerte por causas cardiovasculares u hospitalización por angina inestable, ataque isquémico transitorio o procedimiento de revascularización) 16,7% vs.17,9% (RR 0,92; IC 95%, 0,86-0,995; P=0,04)

Análisis de subgrupos

aterotrombosis clínicamente evidente 6,9% vs. 7,9% (RR 0,88; 95%, 0,77-0,998; P=0,046)

Críticas

El análisis de subgrupos que apoya un beneficio de la terapia antiplaquetaria dual en pacientes sintomáticos no fue planificado previamente. Estos resultados deben tomarse como generadores de hipótesis, dados sus sesgos implícitos.

Financiación

• Sanofi-Aventis y Bristol-Myers Squibb

Lectura adicional

1. Pfeffer M, et al. «El carisma de los subgrupos y los subgrupos de CARISMA.»NEJM 2006; 355: 1744-1746.
2. 2.0 2.1 Correspondencia: Clopidogrel para la Prevención de Eventos Aterotrombóticos. N Engl J Med 2006; 355: 418-421.
3. Hankey G, et al. «Efecto de clopidogrel más ASA vs ASA temprano después de la TIA y el accidente cerebrovascular isquémico: un subestudio del CARISMA de prueba.»Int J Stroke 2011; 6(1): 3-9.
4. Redberg RF, et al. «ACCF / AHA 2009 performance measures for primary prevention of cardiovascular disease in adults.»Journal of the American College of Cardiology. 2009;54(14):1364-1405.
5. Kernan WN et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals de la American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2014. 45:2160-236.
6. Centro Nacional de Intercambio de Directrices. «Resumen de pautas: Aspirina para la prevención de enfermedades cardiovasculares: Estados Unidos Declaración de recomendación del Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos.»Guideline.gov. Publicado 2009-06-30. Accessed 2014-09-09.
7. Vandvik PO, et al. «Primary and secondary prevention of cardiovascular disease: Antitrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines.» Pecho. 2012; 141(2 sup):e637S-e668S.