Resumen

Los glucósidos cardíacos (a los que pertenece una clase de medicamentos llamados cardenólidos) se han utilizado durante siglos para tratar la insuficiencia cardíaca. La digoxina, que se obtiene de Digitalis lanata, es la forma de glucósido cardíaco prescrita con mayor frecuencia porque es activo por vía oral. Varios informes ya han hecho hincapié en el papel potencial de los esteroides cardiotónicos como valiosos agentes anticancerígenos, como por ejemplo el de Stenkvist para pacientes con cáncer de mama (Medicamentos anticancerígenos, 2001). Un extracto etanólico de adelfa de Nerium enriquecido en oleandrina (Xenavex) está entrando en ensayos clínicos de fase I/II. Descubrimos un nuevo cardenólido (oxovoruscarina de 2″) en una planta africana (Van Quaquebeke et al., J Med Chem 2005). La dosis máxima tolerada aguda (DTM) en ratones para oxovorusharina de 2″es similar a las DTM agudas observadas para otros glucósidos cardíacos como ouabaína, digitoxina y oleandrina, es decir, que oscilan entre 5 y 10 mg/kg, lo que conduce a índices terapéuticos in vivo débiles. Logramos, por medio de la química medicinal, reducir en más de diez veces este índice MTD para oxovorusharina de 2″, manteniendo intacta su excepcional actividad antitumoral, aumentando así en diez veces el índice terapéutico potencial de este nuevo compuesto hemisférico que denominamos UNBS1450 (Van Quaquebeke et al., J Med Chem 2005). Detallamos aquí los datos in vivo obtenidos con este compuesto en 11 modelos de xenoinjertos humanos (5 subcutáneos y 6 ortotópicos) de 8 tipos histológicos. La actividad antitumoral inducida por UNBS1450 se analizó en términos de inhibición del crecimiento tumoral en el caso de modelos de xenoinjerto subcutáneo y en términos de aumento de los períodos de supervivencia de ratones inmunodeficientes portadores de tumores en el caso de modelos de xenoinjerto ortotópicos. Las dosis activas in vivo utilizadas para el tratamiento crónico con UNBS1450 oscilaron entre 5 y 10 mg, es decir, por debajo de una décima parte del valor de la DMT. UNBS1450 estaba activo i.p., i.v. and orally. UNBS1450 was more active than taxol, oxaliplatin and irinotecan in NSCLC xenografts, than mitoxantrone in prostate xenografts and than temozolomide in glioblastoma xenografts. UNBS1450 was as active as adriamycin and irinotecan in breast and melanoma xenografts respectively. UNBS1450 was either weakly or not active in head and neck and pancreas cancer xenografts. UNBS1450 significantly synergized the anti-tumor effects of irinotecan in an orthotopic colon cancer xenograft. El mecanismo general de acción que puede asociarse con los efectos antitumorales mediados por UNBS1450 se relaciona con la desorganización del citoesqueleto de actina que ocurre a través de la unión de UNBS1450 a la bomba de sodio en la membrana celular, un proceso que genera un aumento sostenido de la concentración de calcio intracelular. Por lo tanto, el UNBS1450 puede considerarse un fármaco anti-migratorio (porque el citoesqueleto de actina es esencial para la migración de las células cancerosas) y citostático (porque el citoesqueleto de actina es esencial durante la citocinesis).