Los carbapenemasas son potentes antibióticos β-lactámicos utilizados para tratar infecciones graves en entornos hospitalarios. En comparación con las penicilinas, cefalosporinas o inhibidores de β-lactámicos/β-lactamasas, tienen un amplio espectro antimicrobiano que incluye bacterias Gram positivas (por ejemplo, imipenem, doripenem) y Gram negativas (por ejemplo, meropenem, ertapenem). El imipenem y el meropenem tienen mejor actividad contra el P. aeruginosa, mientras que imipenem y doripenem tienen mejor actividad que meropenem contra Acinetobacter baumannii. El doripenem tiene la CMI más baja frente a P. aeruginosa y A. baumannii en comparación con el imipenem y el meropenem, y es menos susceptible a la hidrólisis por carbapenemasas.
Para actuar sobre las PBP, los carbapenems tienen que entrar en la pared de las bacterias gramnegativas a través de las proteínas de la membrana externa (porinas). Al unirse a diferentes PBP, inhiben la síntesis de la pared celular, lo que finalmente conduce a la muerte de la bacteria .
La resistencia a carbapenem en bacterias gramnegativas puede ser consecuencia de la producción de β-lactamasa, expresión de bombas de eflujo, pérdida de porina y alteraciones en PBPs. Dado que los β-lactámicos, incluidos los compuestos similares al carbapenem, son productos naturales de varias bacterias y hongos ambientales, se supone que otras bacterias comenzaron a producir su β-lactamasa intrínseca para darles una ventaja selectiva para la supervivencia. Por lo tanto, se pueden encontrar varios genes que codifican diferentes carbapenemasas en bacterias ambientales como Bacillus anthracis, Serratia fonticola, Pseudomonas cepacia o Acinetobacter spp. como parte de su cromosoma . Un paso más en esta evolución de la resistencia fue el escape de genes codificadores de carbapenemasa a elementos genéticos móviles (plásmidos, transposones), lo que proporcionó la posibilidad de una propagación horizontal exitosa de genes de resistencia incluso entre diferentes géneros .
Desde este descubrimiento, las carbapenemasas se convirtieron en un problema global. De acuerdo con la clasificación Ambler (basada en similitudes estructurales), pertenecen a las clases A, B y D . Las carbapenemasas de clase A contienen serina en su sitio activo y son capaces de hidrolizar todos los β-lactámicos, incluido el aztreonam. En este grupo de carbapenemasas, las enzimas Sme (Sme-1 a Sme-3), IMI (IMI-1 a IMI-3), NmcA y SFC-1 están codificadas principalmente en cromosomas, mientras que KPC (KPC-2 a KPC-13) y GES (GES-1 a GES-20) están codificadas en plásmidos. La carbapenemasa dominante de este grupo es la KPC, identificada en 1996 en Carolina del Norte, EE.UU., que ahora causa muchos brotes regionales, con endemicidad en la parte noreste de los EE.UU., Israel, China, Puerto Rico, Colombia y Grecia, y cada vez más prevalente en toda Europa . Además de K. pneumoniae, representada por un clon predominante (ST258), se ha encontrado en otras Enterobacteriáceas, así como en los complejos de P. aeruginosa y A. baumannii-calcoaceticus. A veces es difícil de reconocer, ya que los MICs a los carbapenemas son en muchos casos más bajos que los puntos de corte . Las carbapenemasas de clase B también se conocen como metalo-β-lactamasa(MBL), ya que contienen iones metálicos en su sitio activo. Además de aquellos cromosómicamente localizados en bacterias ambientales (Bacillus cereus-BCI, BCII, Aeromonas spp.- CphA, y S. maltophilia-L1), los genes codificadores MBL adquiridos a menudo se localizan en casetes de genes dentro del integrón, formando parte de un plásmido o cromosoma. Las MBL adquiridas descritas en primer lugar se encontraban en Japón en 1991, las denominadas enzimas IMP (actualmente hay más de 30 derivados), y siguen siendo las MBL dominantes en el continente asiático, causando brotes principalmente esporádicos . Las enzimas VIM (ahora hay más de 30 derivados) se describieron primero en P. aeruginosa, pero luego surgieron en Enterobacteriáceas y se diseminaron rápidamente por toda Europa, causando brotes en muchos países mediterráneos (como Grecia, Italia y Turquía). VIM metallo-β-lactamasa es ahora la carbapenemasa más prevalente que se propaga a nivel mundial y, aunque en gran parte está conectada a P. aeruginosa, ahora se reporta más a menudo de Enterobacteriáceas de países mediterráneos, particularmente Grecia y Turquía, con la descripción de muchas cepas panresistentes . Otra metaloenzima preocupante surgió de la India en 2008, a saber, la Nueva Delhi MBL (NDM-1; hasta ahora se describen más de diez variantes) y se extendió rápidamente por el subcontinente indio en los años siguientes. Las enzimas NDM en su mayoría no solo se asocian con aislados no relacionados con la enfermedad de K. pneumoniae y E. coli, sino que también se describen en P. aeruginosa y A. baumannii . Además de los hechos comprobados de que esas enzimas existen en aislados que se propagan en el medio ambiente y son transportadas en la población general por la flora entérica, la magnitud del problema potencia el enorme reservorio de población del subcontinente indio y Asia Central que se mueve por todo el mundo propagando aún más los genes de resistencia . Otra nueva fuente de esas enzimas podría ser la región de los Balcanes . Las oxacilinasas de clase molecular D que demuestran la actividad de la carbapenemasa se encuentran a menudo en Acinetobacter spp. Se dividen en el grupo OXA-23 más extendido a nivel mundial, que también se encuentra en aislados ambientales de Acinetobacter spp. sugiriendo la posible fuente natural y no nosocomial de estos genes, el grupo OXA-24, no tan extendido como el OXA-23, descrito principalmente en Europa y Estados Unidos, y el grupo OXA-58, descrito en varios brotes en todo el mundo . El problema se hizo más global con el descubrimiento de OXA-48 en Enterobacteriáceas, particularmente en K. pneumoniae y en menor medida en E. coli, extendiéndose por todo el mundo, pero específicamente en países cercanos al mar Mediterráneo .
Las bacterias gram negativas productoras de carbapenemasa pueden causar un amplio espectro de infecciones que incluyen bacteriemia, neumonía nosocomial, infecciones de heridas, endocarditis e infecciones del tracto urinario. Esas infecciones a menudo se asocian con fracasos del tratamiento, hospitalización prolongada y altas tasas de mortalidad; por ejemplo, la mortalidad atribuible a las infecciones por P. aeruginosa resistentes a carbapenem osciló entre el 51,2 y el 95%.
Idealmente, los métodos para determinar la carbapenemasa deben tener un tiempo de respuesta corto para asegurar la implementación oportuna de las medidas de control. Esto podría ser cuestionado por las dificultades en la detección de productores de carbapenemasa, ya que los MICs a carbapenems podrían ser elevados, pero dentro del rango de susceptibilidad o incluso bajos, como se describe en Enterobacteriaceae y A. baumannii .
Sin embargo, la metodología pertinente con pruebas de laboratorio específicas aún no se ha estandarizado. La prueba de Hodge modificada es la única prueba recomendada por CLSI para la detección fenotípica de productores de carbapenemasa, pero a menudo carece de sensibilidad y especificidad. También hay varias pruebas basadas en inhibidores que utilizan diferentes inhibidores (EDTA y fenantrolina como inhibidores de MBL, ácido fenilborónico como inhibidor de KPC) en combinación con carbapenem (por ejemplo, meropenem) o cefalosporina (por ejemplo, ceftazidima) en diferentes formatos: difusión en disco o dilución en caldo o prueba .
No hay un inhibidor específico que se pueda utilizar en la detección de carbapenemasas de clase D, pero hay informes sobre el uso de disco de temocilina (o combinado con avibactam) para este propósito .
La prueba de Carba NP es una prueba bioquímica simple basada en hidrólisis de imipenem detectable por un cambio de color del indicador debido a la disminución del pH. Es aplicable en la mayoría de los laboratorios microbiológicos, aunque el estándar de referencia en la detección de la producción de carbapenemasa es la medición espectrofotométrica de la hidrólisis de carbapenem en presencia o ausencia de inhibidor, pero todavía está reservado para los laboratorios de referencia . Recientemente, la utilización de espectrometría de masas (MALDI-TOFF) basada en el análisis de la degradación de la molécula de carbapenem permitió la detección rápida de la carbapenemasa KPC (en 45 minutos) o MBL (en 150 minutos) . Por último, la PCR simple o múltiple, la PCR en tiempo real o las pruebas de hibridación podrían mejorar significativamente la detección de genes de carbapenemasa en el laboratorio clínico sin pasar por alto los problemas de sensibilidad y especificidad con las pruebas fenotípicas. Sin embargo, los métodos moleculares requieren equipos costosos y personal de laboratorio capacitado.
Todavía hay debates sobre la optimización de un posible enfoque de tratamiento en infecciones causadas por cepas productoras de carbapenemasa. Se recomienda encarecidamente que la terapia combinada, que incluye colistina, tigeciclina, aminoglucósidos, aztreonam y carbapenems en diferentes esquemas de combinación, sigue siendo superior a la monoterapia y que los regímenes que contienen carbapenem fueron superiores a otros cuando se aplicó la dosis adecuada .
El control de la transmisión de microorganismos resistentes en el entorno sanitario, que incluye Enterobacteriáceas resistentes a carbapenem (CRE), tiene varios pasos. Es importante reconocer que estas bacterias son epidemiológicamente significativas, conocer la prevalencia en una región específica, poder identificar a los pacientes infectados y colonizados e implementar medidas para detener la transmisión de CRE .
Normalmente se aplica un conjunto de medidas. Estos incluyen una higiene adecuada de las manos, aislamiento de contacto, educación, uso estricto de dispositivos, acompañamiento de pacientes y personal, notificación de laboratorio, administración de antimicrobianos y diferentes estrategias de detección. Los mejores resultados solo se obtienen cuando todas las medidas se aplican simultáneamente . La detección de pacientes en riesgo es crucial para controlar la propagación de la ERC. Los exámenes de detección se pueden restringir a los contactos o a los pacientes que fueron hospitalizados previamente en instituciones con CRE positivo. Las muestras que generalmente se toman son hisopos rectales, heces u orina. Las muestras ambientales no son útiles, excepto para el control de la desinfección y la limpieza. El laboratorio microbiológico debe tener directrices para la detección de CRE y procedimientos para la notificación rápida de resultados positivos de CRE. Las directrices de los CDC y el Comité Asesor de Prácticas de Control de Infecciones de Atención Médica (HICPAC, por sus siglas en inglés) sugieren buscar CRE no reconocida en los datos de laboratorio. Si se encuentran CRE positivas, se recomienda hacer el estudio de prevalencia puntual en departamentos específicos. Después de eso, se sugiere realizar una vigilancia activa hasta que se obtengan resultados negativos. Es necesario controlar la resistencia a los carbapenems en entornos de atención médica aguda y en centros de atención a largo plazo .
En conclusión, frente a la crisis mundial de resistencia a los antibióticos, presentada por la rápida diseminación de bacterias gram negativas productoras de carbapenemasa, muchos temas siguen siendo controvertidos, especialmente los métodos de detección y las opciones de tratamiento. Sin embargo, la vigilancia activa, la higiene de las manos, las precauciones de contacto y el uso adecuado de antibióticos son parte de un enfoque eficaz para reducir la incidencia de colonización e infecciones causadas por estos microorganismos que tratan la vida.
Branko Bedenić
Wanda Plečko
Sandra Sardelić
Selma Uzunović
Carmen Godič Torkar
