Share
Por Julia Bucklan, DO, y Zubair Ahmed, MD
Este artículo está ligeramente adaptado de la edición de abril de 2020 de Cleveland Clinic Journal of Medicine (2020;87:211 a 218). Para obtener referencias, consulte la versión original allí.
La piedra angular del tratamiento preventivo de la migraña ha sido durante mucho tiempo los medicamentos destinados a otras enfermedades: epilepsia, depresión e hipertensión. Pero en 2018, la FDA aprobó tres nuevos medicamentos, erenumab, galcanezumab y fremanezumab, específicamente para disminuir la frecuencia de los ataques de migraña. Un cuarto, eptinezumab, fue aprobado el 22 de febrero de 2020. Estos anticuerpos monoclonales contra el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) o sus receptores son los primeros medicamentos preventivos que se dirigen a la fisiopatología de la migraña.
Los nuevos medicamentos representan una nueva frontera largamente esperada en la medicina para el dolor de cabeza. Aunque no parecen ser más eficaces que los medicamentos actuales, tienen una vida media larga, lo que permite la dosificación mensual o incluso trimestral, y menos efectos adversos, lo que puede mejorar la adherencia. Además, no tienen contraindicaciones para pacientes con enfermedad hepática, enfermedad renal, accidente cerebrovascular o enfermedad de las arterias coronarias. Tampoco tienen interacciones significativas conocidas entre medicamentos. Su principal desventaja es el costo (alrededor de 7 700 por mes), aunque el seguro puede pagarlos y los fabricantes ofrecen programas de asistencia. Para obtener una descripción general de los cuatro antagonistas CGRP aprobados por la FDA, consulte la Tabla 1 aquí.
La necesidad de más opciones
Los trastornos de cefalea, tratados ya en el año 1200 a.C. por los antiguos egipcios, afectan a casi la mitad de la población adulta del mundo. Solo en los Estados Unidos, la migraña afecta a casi 40 millones de personas. Se asocia con una disminución de la función en un grupo demográfico sano y productivo y es la principal causa de pérdida de años de vida saludables como resultado de una discapacidad de 15 a 49 años de edad.
Los medicamentos que se han utilizado durante mucho tiempo en la profilaxis de la migraña tienen muchos efectos adversos y deben tomarse diariamente, lo que puede llevar a la no adherencia; más del 80% de los pacientes dejan de tomarlos en el plazo de un año.
La CGRP es una molécula clave en la migraña
La migraña es un trastorno multifactorial con interacciones complejas entre múltiples factores genéticos predisponentes y factores no genéticos modulantes.
La comprensión actual de la migraña es que una ola de despolarización neuronal y glial activa los nociceptores meníngeos inervados por el sistema trigeminovascular. Cuando estas fibras aferentes perivasculares se activan, la señal viaja a través del ganglio trigémino a las neuronas en el complejo trigeminocervical, utilizando CGRP como neurotransmisor prominente. Esto conduce a síntomas como alodinia cutánea, dolor de cuello, fotofobia, fonofobia y osmofobia. Una vez que esta señal llega a la corteza visual, altera la percepción visual, lo que resulta en visión doble, cambio en la saturación de color y visión borrosa.
El descubrimiento de que el uso de un biológico periféricamente activo, la onabotulinumtoxinA, podría ser eficaz en la profilaxis de la migraña llevó a una investigación adicional del mecanismo de acción. Ahora se entiende que la onabotulinumtoxinA inhibe la liberación de CGRP de las fibras neuronales periféricas C y no cruza la barrera hematoencefálica.
CGRP, descubierto en 1982, es una molécula grande. Se une a dos receptores principales: receptor similar al receptor de calcitonina y proteína modificadora de la actividad del receptor 1. Esto conduce a la señalización que puede causar vasodilatación o liberación de neurotransmisores o citoquinas, a su vez causando inflamación neurogénica y aumento de la excitabilidad neuronal.
Los receptores CGRP se encuentran en todos los sitios centrales y periféricos conocidos involucrados en la patogénesis de la migraña, incluido el hipotálamo y el núcleo parabraquial, y los niveles de CGRP se elevan durante los ataques de migraña y disminuyen entre los ataques. Los estudios en animales mostraron por primera vez que la estimulación del ganglio trigémino estaba asociada con un aumento del flujo sanguíneo y la liberación de CGRP, que podría ser inhibida por el sumatriptán o la dihidroergotamina. Los estudios en humanos mostraron que el sumatriptán, además de aliviar la migraña, redujo los niveles de CGRP en la vena yugular interna. También se ha demostrado que la PRCG induce síntomas similares a la migraña después de la infusión intravenosa.
Estas observaciones llevaron a los investigadores a desarrollar fármacos que se dirigen y bloquean el ligando CGRP en sí o los receptores sobre los que actúa.Antagonistas CGRP
: una nueva clase de fármacos
Los primeros antagonistas CGRP estudiados fueron moléculas pequeñas, con nombres que terminan en el sufijo-gepant. Estos llamados gepantes bloquean los receptores CGRP, y se encontró que seis son efectivos en el tratamiento agudo de la migraña episódica. Sin embargo, su desarrollo se interrumpió debido a informes de hepatotoxicidad.
A continuación se desarrollaron anticuerpos monoclonales dirigidos a CGRP. Estos agentes son metabolizados por el sistema reticuloendotelial y, como resultado, evitan el metabolismo hepático; hasta la fecha, no se han notificado efectos adversos en el hígado. Además, se cree que los anticuerpos inyectables actuales no están contraindicados en pacientes con enfermedad coronaria, cerebrovascular, vascular periférica o renal.
Eficacia de los antagonistas CGRP
Los ensayos clínicos de anticuerpos monoclonales (que se resumen en la Tabla 2 aquí) han encontrado que son superiores al placebo y de eficacia similar a los tratamientos profilácticos actuales para la migraña episódica y crónica. (La migraña episódica se define como tener dolores de cabeza que cumplen con los criterios de diagnóstico para la migraña en menos de 15 días al mes. La migraña crónica se define como tener dolores de cabeza en 15 o más días al mes durante al menos tres meses con un diagnóstico preexistente de migraña; del total de días de dolor de cabeza, al menos 8 días al mes deben cumplir con los criterios de migraña). Aproximadamente la mitad de los pacientes que recibieron estos medicamentos lograron al menos una reducción del 50% en el número de días de dolor de cabeza al mes, en comparación con aproximadamente una cuarta parte de los pacientes que recibieron placebo. Los nuevos medicamentos también han demostrado ser tolerables y seguros, sin efectos significativos sobre la presión arterial o la vasoconstricción periférica.
Erenumab. A diferencia del galcanezumab y el fremanezumab, el erenumab se dirige al receptor canónico de la CGRP en lugar del ligando de la CGRP en sí. Recibió la aprobación de la FDA para la prevención de la migraña en mayo de 2018. Hay dos dosis disponibles, 70 mg y 140 mg, que los pacientes se administran una vez al mes en casa utilizando un autoinyector subcutáneo precargado.Migraña episódica. Tres ensayos analizaron las tasas de respuesta del 50% y la disminución media de los días mensuales de migraña con el uso de erenumab en pacientes con migraña episódica (Tabla 2). Los resultados fueron de manera fiable mejores con erenumab que con placebo, incluso en grupos con la denominada migraña refractaria para los que dos a cuatro terapias preventivas orales habían fracasado.Migraña crónica. Los resultados fueron similares en pacientes con migraña crónica. Los efectos adversos incluyeron dolor en el lugar de la inyección (comunicado por el 4% de los pacientes que recibieron tratamiento activo), estreñimiento (4% de los que recibieron 140 mg) y espasmos musculares (4% de los que recibieron 140 mg).
El fremanezumab se dirige al ligando CGRP en lugar del receptor. Obtuvo la aprobación de la FDA para la prevención de la migraña en septiembre de 2018. Puede administrarse en una inyección subcutánea mensual de 225 mg o en una inyección trimestral de 675 mg.Migraña episódica. Un ensayo de fase 3 en migraña episódica mostró una disminución de la media de días de cefalea mensuales y aumentos en las tasas de respuesta del 50% y del 75% con cualquiera de las dosis en comparación con placebo (P < 0,0001) (Tabla 2).Migraña crónica. El mismo ensayo también comparó fremanezumab y placebo en pacientes con migraña crónica. El número de días con cefalea de intensidad moderada a grave se redujo en 4.2 días en el grupo placebo y 6 días en un grupo que recibió 225 mg mensuales y un grupo que recibió 675 mg trimestralmente. En un estudio separado, los investigadores encontraron que los pacientes notaron una mejoría tan pronto como una semana después del inicio de la terapia con ambos regímenes de dosis.
El galcanezumab también se dirige al ligando CGRP y también recibió la aprobación de la FDA para la prevención de la migraña en septiembre de 2018. Se administra por vía subcutánea una vez al mes con un autoinyector o jeringa precargada en una dosis mensual recomendada de 120 mg después de una dosis de carga inicial de 240 mg.Migraña episódica. Dos ensayos de seis meses compararon inyecciones mensuales de galcanezumab 120 mg, galcanezumab 240 mg y placebo (Tabla 2). Ambos estudios demostraron una reducción de los días de migraña y un aumento de la tasa de respuesta del 50% superior a la del placebo. Curiosamente, alrededor del 17% de los pacientes tuvieron una reducción del 100% en la media de días de migraña. Esto se observó con mayor frecuencia en los últimos tres meses de los ensayos y representó una diferencia estadísticamente significativa con respecto al placebo (P < 0,001).Migraña crónica. En un ensayo de fase 3 (Tabla 2), galcanezumab mostró una disminución significativa en la media de días mensuales de migraña en comparación con placebo. Además, las diferencias en las tasas de respuesta del 50% y el 75% fueron estadísticamente significativas en cada grupo de tratamiento en comparación con placebo (P < 0,001). Al igual que en el ensayo de migraña episódica, el 11,5% de los receptores de galcanezumab en el ensayo de migraña crónica notaron una reducción del 100% en la media de días de migraña, que de nuevo se observó con mayor frecuencia en los últimos tres meses del ensayo (P < 0,001).
Eptinezumab, un anticuerpo monoclonal contra el ligando CGRP, se administra por vía intravenosa, mientras que los otros anticuerpos monoclonales CGRP se administran por vía subcutánea. Fue aprobado por la FDA para la prevención de la migraña en febrero de 2020.Migraña episódica. En un ensayo de fase 3 de tres meses de duración (Tabla 2), las perfusiones trimestrales de 300 mg de eptinezumab redujeron significativamente el número medio de días mensuales de migraña. Los criterios de valoración secundarios incluyeron la tasa de respuesta del 75% en la semana 12 (49,8% en el grupo de 100 mg, P = 0,0085; y 56,3% en el grupo de 300 mg, P < 0,0001). El ensayo también demostró un inicio rápido del efecto, con una reducción de la probabilidad de migraña dentro de las 24 horas de la infusión. Antes del tratamiento, el 58% de los participantes tenían probabilidades de tener migraña en un día determinado. Esto disminuyó un 27% en el grupo de placebo, un 51% en los que recibieron 100 mg y un 53% en los que recibieron 300 mg (P < 0,0001 para ambas dosis). A una dosis de 300 mg administrada trimestralmente, la tasa de respuesta del 75% se mantuvo hasta un año.Migraña crónica. Un ensayo de fase 3 mostró una reducción significativa de la media de días mensuales de migraña en comparación con el placebo a dosis de 100 mg y 300 mg (Tabla 2).
Un enfoque pragmático de la terapia farmacológica ANTIGRP
El enfoque para el tratamiento de la migraña debe seguir siendo una combinación de tratamientos rentables de primera y segunda línea, con anticuerpos monoclonales CGRP generalmente reservados para pacientes en los que estas opciones fracasan. Todos los tratamientos farmacológicos deben ir acompañados de educación y cambios específicos en el estilo de vida para obtener el mejor resultado posible.
En 2012, el Subcomité de Normas de Calidad de la Academia Americana de Neurología y la Sociedad Americana de Cefalea revisaron la evidencia y clasificaron las terapias preventivas para la migraña disponibles en los Estados Unidos en ese momento de acuerdo con la evidencia de su eficacia. Las clasificaciones fueron las siguientes:
Medicamentos de nivel A (es decir, con «eficacia establecida»):
- Los medicamentos antiepilépticos divalproex sódico, valproato de sodio y topiramato
- Los betabloqueantes metoprolol, propranolol y timolol
- El tripan frovatriptán (para profilaxis a corto plazo)
Medicamentos de nivel B (es decir, «probablemente efectivos»):
- Los antidepresivos amitriptilina y venlafaxina
- Los betabloqueantes atenolol y nadolol
- Los triptanos naratriptán y zolmitriptán
Medicamentos de nivel C (es decir, «posiblemente efectivos»):
- El inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina lisinopril
- El bloqueador de los receptores de angiotensina II candesartán
- Los agonistas alfa clonidina y guanfacina
- El fármaco antiepiléptico carbamazepina
- Los betabloqueantes nebivolol y pindolol
- El antihistamínico ciproheptadina
Aunque no existen directrices formales, existen para decidir si los medicamentos anti-CGRP serían apropiados para pacientes específicos, la American Headache Society ha ofrecido recomendaciones generales basadas en la frecuencia de la migraña. Estos indican que se pueden considerar antagonistas de la CGRP en los siguientes pacientes:
- Aquellos con 4 a 7 días de migraña al mes que no han podido tolerar un ensayo de seis semanas de al menos dos medicamentos preventivos orales con evidencia de nivel A o B (ver arriba). Además, los pacientes deben tener al menos una discapacidad moderada en la Escala de Evaluación de la Discapacidad por Migraña o en la Prueba de Impacto de la Cefalea 6, que se utilizan para evaluar el deterioro funcional secundario a la migraña.
- Aquellos con 8 a 14 dolores de cabeza al mes que no pueden tolerar un ensayo de seis semanas de al menos dos medicamentos preventivos orales con evidencia de nivel A o B (sin necesidad de demostrar deterioro funcional).
- Aquellos con 15 o más dolores de cabeza al mes (es decir, migraña crónica) si al menos dos medicamentos preventivos con evidencia de nivel A o B han fallado o si la onabotulinumtoxinA ha producido una respuesta inadecuada después de al menos dos administraciones o ha causado efectos adversos que impiden su uso posterior.
En este momento, no existen suficientes datos sobre la seguridad de esta clase de medicamentos en pacientes embarazadas o niños.
Los hallazgos de los ensayos clínicos indican que si un paciente va a responder a la terapia con anticuerpos monoclonales CGRP, la respuesta debe ocurrir dentro de los primeros tres meses y, a menudo, tan pronto como un mes después de comenzar. Si las migrañas continúan sin disminuir en este período, es razonable suspender el medicamento.
Los medicamentos gepant administrados por vía oral se han revisado en ensayos clínicos en los últimos cinco años para el tratamiento abortivo y preventivo. Los resultados se resumen a continuación.
Ubrogepant para el tratamiento de la migraña aguda. Un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de ubrogepant para el tratamiento agudo de la migraña mostró una mejoría estadísticamente significativa en las tasas de liberación del dolor dos horas después de la dosis de 25 mg (P = 0,013), 50 mg (P = 0,020) y 100 mg (P = 0,003). Los efectos adversos fueron similares a los del placebo e incluyeron sequedad de boca, náuseas, fatiga, mareos y somnolencia. No se observaron elevaciones de las pruebas de función hepática como se observó en ensayos previos con gepant. Ubrogepant recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento agudo de la migraña con o sin aura el 23 de diciembre de 2019.
Rimegepant también se ha estudiado para el tratamiento agudo de la migraña en un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir placebo, sumatriptán o rimegepant. El resultado primario fue el porcentaje de pacientes que no presentaron dolor dos horas después de la administración de la dosis. Sumatriptán 100 mg y rimegepant 75 mg, 150 mg y 300 mg fueron significativamente más eficaces que el placebo (P < 0,007), y rimegepant fue tan eficaz como sumatriptán. No se notificaron molestias en el pecho ni parestesias con rimegepant, al igual que con sumatriptán. Se está llevando a cabo un estudio multicéntrico de seguridad a largo plazo utilizando un diseño prospectivo de etiqueta abierta. Rimegepant recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento agudo de la migraña el 27 de febrero de 2020.
Atogepant se ha evaluado para la prevención de la migraña episódica. En un ensayo de fase 2b/3, la media de días de cefalea se redujo en 4,23 días al mes con atogepant 40 mg dos veces al día, en comparación con 2,85 días con placebo (P = 0,0034). No hubo evidencia de hepatotoxicidad.
Antagonistas de la CGRP para otros tipos de cefalea
Cefalea en racimos. La cefalea en racimos episódica se define como ataques de cefalea en racimos que ocurren en períodos que duran de siete días a un año, separados por períodos sin dolor que duran al menos tres meses. Por el contrario, la cefalea en racimos crónica se define como ataques de cefalea en racimos que ocurren durante un año o más sin remisión, o con períodos de remisión que duran menos de tres meses.
En junio de 2019, el galcanezumab recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento de las cefaleas en racimo episódicas. Para el tratamiento, galcanezumab 300 mg se administra en tres inyecciones consecutivas de 100 mg al inicio de un periodo de agrupamiento y luego mensualmente hasta el final del periodo de agrupamiento.
En ensayos clínicos, galcanezumab redujo significativamente la frecuencia media de ataques en racimo en comparación con placebo, con más del 70% de los pacientes que experimentaron al menos una reducción del 50% en la frecuencia semanal de ataques de cefalea en racimo en la semana 3. Sin embargo, aunque los ensayos mostraron que el galcanezumab es eficaz en grupos episódicos, esto no fue cierto para los grupos crónicos.
Fremanezumab tampoco fue eficaz en la prevención de la cefalea en racimos crónica en comparación con placebo.
Cefalea postraumática persistente. Los datos de modelos de conmoción cerebral en roedores sugieren que la hipersensibilidad al dolor táctil cefálico mejora con la administración de antagonistas murinos de la CGRP. Fremanezumab está actualmente en estudio para la prevención de la cefalea postraumática persistente.
Dolor de cabeza por uso excesivo de medicamentos. Los pacientes con dolor de cabeza por uso excesivo de medicamentos también pueden beneficiarse de los anticuerpos monoclonales anti-CGRP. Tanto erenumab como fremanezumab han demostrado eficacia en el tratamiento del subgrupo de pacientes con migraña crónica con cefalea por uso excesivo de medicamentos. Erenumab 70 mg produjo una reducción de 5.2 días de migraña al mes y 140 mg produjeron una reducción de 5,4 días, en comparación con una reducción de 3,5 días con placebo en pacientes con cefalea por uso excesivo de medicamentos (P < 0,001).
