Introducción y objetivo

La diabetes mellitus (DM) afecta al 14% de la población en España1,y la principal limitación del tratamiento farmacológico para la enfermedad es el riesgo de hipoglucemia, definida como una concentración de glucosa en sangre de

mg / dl.2 Algunos estudios han demostrado que la hipoglucemia asociada al tratamiento farmacológico de la DM es una de las principales causas de visitas a urgencias y de ingresos hospitalarios debido a los efectos secundarios de los medicamentos.3 Los medicamentos asociados con la hipoglucemia incluyen insulina y secretagogos de insulina clásicos (sulfonilureas y meglitinidas). La hipoglucemia causa síntomas debido a la activación del sistema nervioso autónomo (temblor, palpitaciones, diaforesis) y manifestaciones derivadas de la deficiencia de glucosa en el sistema nervioso central (confusión, cambios de comportamiento, disminución de la conciencia, coma). La hipoglucemia grave se define como un episodio de hipoglucemia en el que el paciente necesita asistencia para su tratamiento.

Las consecuencias inmediatas y posteriores de la hipoglucemia son múltiples: afecta la calidad de vida del paciente, la actividad laboral y las actividades cotidianas comunes, como conducir, y en casos graves puede conducir a morbimortalidad adicional con síntomas neurológicos. La hipoglucemia puede hacer que los pacientes reduzcan su adherencia al tratamiento con el propósito de reducir el riesgo de tales episodios, con el consiguiente empeoramiento del control metabólico.4 Diversos estudios han demostrado una asociación entre hipoglucemia grave y enfermedad cardiovascular.5 Existen varios mecanismos por los cuales la hipoglucemia puede promover eventos cardiovasculares adversos. La hipoglucemia puede ejercer un efecto proarrítmico debido a modificaciones del segmento ST y de la onda T, prolongación del intervalo QT o latidos ectópicos.6 La activación del sistema nervioso simpático por hipoglucemia provoca un aumento de la frecuencia cardíaca y de la contractilidad miocárdica, y cambios en la elasticidad vascular que pueden conducir a una sobrecarga cardíaca, particularmente en pacientes con enfermedad cardiovascular previa. Las catecolaminas y otros péptidos liberados durante la hipoglucemia causan activación y agregación plaquetaria y disfunción endotelial que a su vez puede favorecer la aterosclerosis.7 Los episodios de hipoglucemia también conllevan un aumento de los costos económicos directos e indirectos asociados a la DM, especialmente si el ingreso hospitalario resulta necesario.8

Pocos estudios en nuestro medio han evaluado las características de los pacientes con hipoglucemia que conducen a visitas a urgencias, y ninguno se ha realizado en los últimos años.9 Esto es particularmente relevante en el escenario actual, caracterizado por la aparición de nuevas clases de fármacos y análogos de la insulina que ofrecen un perfil de seguridad mejorado en términos de riesgo de hipoglucemia.

El objetivo del presente estudio fue analizar las características, tratamiento y evolución de los pacientes con DM atendidos por hipoglucemia en el Servicio de Urgencias de nuestro hospital.

Pacientes y métodos

Se realizó un estudio observacional retrospectivo en el Hospital Universitari de Bellvitge (Barcelona, España). Se incluyeron pacientes atendidos en la sala de emergencias de nuestro centro durante 2012-2014 con diagnóstico de hipoglucemia. Se excluyeron los pacientes sin diagnóstico de DM, así como los casos en los que no se confirmó un nivel de glucosa capilar o plasmática de

mg/dl.

Se analizó la edad del paciente, el tipo de DM, el tiempo transcurrido desde el inicio de la enfermedad, el grado de control glucémico, la presencia de complicaciones vasculares y renales, así como otras comorbilidades relevantes (incluido el deterioro cognitivo y el abuso de alcohol), los episodios de hospitalización recientes, la terapia hipoglucemiante de fondo, el tratamiento utilizado para resolver el episodio y el resultado de la atención. Los datos referentes a cada episodio fueron compilados a partir de los informes electrónicos de atención de emergencia. La información sobre la historia de la enfermedad se obtuvo de la historia electrónica de atención primaria (Estació Clínica d’Atenció Primària). El grado de control glucémico se evaluó a partir de la concentración de hemoglobina glucosilada (HbA1c) en aquellos casos en los que se disponía de una medición de este parámetro en los tres meses anteriores. El tiempo desde el inicio de la DM se estratificó por intervalos (menores o mayores de 10 años), ya que en aquellos pacientes diagnosticados de DM antes de la introducción del sistema electrónico de historia clínica, la fecha indicada de diagnóstico de DM fue la fecha en que el diagnóstico se registró en la historia clínica electrónica. La insuficiencia renal se definió como una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) de ml/min/1,73 m2 en más de una medición durante al menos tres meses.

El estudio se realizó de acuerdo con las recomendaciones de la Declaración de Helsinki (Fortaleza, 2013). Al tratarse de un análisis retrospectivo, no se consideró necesario el consentimiento informado del paciente. Los datos de los pacientes se anonimizaron de acuerdo con lo establecido en la Ley Orgánica 15/1999 de Protección de Datos de Carácter Personal. El presente artículo fue revisado para su publicación por el Comité de Ética en Investigación Clínica del Hospital Universitario de Bellvitge.

Las variables cuantitativas se notificaron como media y desviación estándar (DE), mientras que las variables cualitativas se notificaron como número y porcentaje. El análisis comparativo de las variables cuantitativas se realizó mediante pruebas paramétricas (prueba t de Student) o no paramétricas (prueba U de Mann-Whitney) en ausencia de una distribución normal de los datos. Las variables cualitativas se compararon mediante la prueba de chi cuadrado o pruebas no paramétricas (prueba exacta de Fisher) cuando el porcentaje de células con una frecuencia esperada inferior a 5 era superior al 20%. Se utilizaron pruebas de dos colas para todas las variables, con un nivel de significancia de 5%.

Resultados

Durante el período de estudio, se registraron 184 visitas a urgencias con diagnóstico de hipoglucemia en 181 pacientes. Treinta y cinco de estos casos fueron excluidos porque se trataba de pacientes sin diagnóstico de DM, o porque el informe de atención de emergencia no confirmó un nivel de glucosa capilar o plasmática por debajo de 70 mg/dl.

En la Tabla 1 se muestran las características epidemiológicas y clínicas de los pacientes. De los 149 eventos incluidos en el análisis, 122 (81,9%) ocurrieron en pacientes con DM tipo 2, 24 (16,1%) ocurrieron en pacientes con DM tipo 1 y 3 (2%) ocurrieron en pacientes con otros tipos de DM (DM postrasplante, diabetes secundaria a carcinoma pancreático y DM secundaria a enfermedad mitocondrial). La edad media de los pacientes fue de 70,5 años (DE: 15,9). Un 69,4% de los pacientes habían sido diagnosticados con DM más de 10 años antes (el tiempo desde el inicio de la enfermedad no se pudo establecer en dos casos). Se dispuso de una medición de HbA1c obtenida en los tres meses anteriores en 75 casos (50,3%), con un valor medio del 7,5% (DE: 1,8).

los Pacientes con DM tipo 2 fueron mayores que aquellos con DM tipo 1 (75.4 vs 46,5 años; p

0,05), y una menor concentración de HbA1c, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa (7.4% vs 8.1% [SD: 1.8) (p=0,08). Los pacientes con DM tipo 2 tuvieron una mayor prevalencia de otros factores de riesgo cardiovascular, complicaciones crónicas y otras comorbilidades, excepto el abuso activo de alcohol, aunque en algunos casos las diferencias no fueron estadísticamente significativas, probablemente por el pequeño número de casos involucrados (Tabla 2). Entre los pacientes con DM tipo 2 destaca la prevalencia de insuficiencia renal (38,5%) y deterioro cognitivo (19,7%), mientras que los pacientes con DM tipo 1 mostraron una prevalencia de abuso de alcohol del 8,3%. Un pequeño porcentaje de pacientes (4.el 2% de las personas con DM tipo 2) fueron diagnosticadas con cirrosis hepática. El nueve por ciento de los pacientes con DM tipo 2 fueron institucionalizados. Un total de 12,7% de los pacientes habían ingresado en el hospital en el mes anterior a la visita a la sala de emergencias (12 ingresos médicos de emergencia, 5 ingresos por cirugía electiva y dos por cirugía de emergencia). La diferencia en la frecuencia de ingreso en el mes anterior entre los pacientes con DM tipo 2 y tipo 1 no fue estadísticamente significativa (13,1 vs.8,3%, respectivamente; p=0,7).

Todos los pacientes con DM tipo 1 fueron tratados con insulina, y la gran mayoría (91.7%), seguido de un basal-bolo del tratamiento con insulina. A su vez, el 83,3% estaba recibiendo análogos de insulina. Higo. 1-3 mostrar las terapias hipoglucemiantes de los pacientes con DM tipo 2. Un alto porcentaje (78,7%) de ellos fueron tratados con insulina con o sin otros fármacos hipoglucemiantes asociados. Veintiséis pacientes con DM tipo 2 (21,3%) fueron tratados con antidiabéticos orales solos. De estos 26 casos, 25 recibieron sulfonilureas y uno fue tratado con repaglinida. En 19 de los 25 casos mencionados (76%), la sulfonilurea prescrita fue glibenclamida. Siete de los 47 pacientes con DM tipo 2 e insuficiencia renal (14,9%) fueron tratados con sulfonilureas (glibenclamida en 5 casos y alguna otra sulfonilurea en dos pacientes). Uno de estos 7 pacientes tenía insuficiencia renal en estadio IV (EGFR30 ml/min).

En el 73,2% de los casos se presentan síntomas de hipoglucemia correspondía a neuroglycopenia. Se citó un factor desencadenante de hipoglucemia en 67 de los 149 casos analizados (45%). Los factores más comunes fueron la disminución de la ingesta de alimentos (64,2%) y la intensificación de la terapia con insulina (28,3%). Los factores desencadenantes menos frecuentes fueron el aumento de la dosis de secretagogo de insulina (4,5%), el inicio de la terapia con insulina (4,5%), errores en la administración del tratamiento antidiabético a los pacientes (3,3%), actividad física (2,4%) y una ingesta abusiva de sustancias tóxicas (1,5%). En 9 de los 67 casos hubo más de un factor desencadenante.

Ochenta y cuatro pacientes (56.el 4%) requería transporte médico para llegar a la sala de emergencias. El tratamiento del episodio hipoglucémico se especificó en 144 de los 149 casos. En 42 casos (29,2%) el tratamiento se limitó a los hidratos de carbono orales. En el 70,8% restante se administró tratamiento parenteral (glucosa y/o glucagón intravenoso).

La duración media de la estancia en urgencias fue de 7,9 h (DE: 5,4). La mayoría de los pacientes (86,6%) fueron dados de alta en la sala de emergencias. De los 20 pacientes que requirieron ingreso, el 95% tenía DM tipo 2. De estos, 42.el 1% fue tratado con antidiabéticos orales solos, sin insulina, y la mayoría (87,5%) recibió glibenclamida. La duración media del ingreso hospitalario fue de 1,8 días (DE: 1,2).

Discusión

Nuestro estudio muestra que la mayoría de los episodios hipoglucémicos observados en la sala de urgencias de nuestro centro ocurrieron en pacientes ancianos con DM tipo 2 con una alta prevalencia de afecciones asociadas, como insuficiencia renal o deterioro cognitivo. Además, recibían principalmente insulina o sulfonilureas, en particular glibenclamida.

El riesgo individual de hipoglucemia es mayor en pacientes con DM tipo 1.10 Sin embargo, la DM tipo 2 representa el 90% de todos los casos de diabetes; como resultado, a nivel de la población, la mayoría de los episodios hipoglucémicos ocurren en pacientes con DM tipo 2. Además, los pacientes con DM tipo 1 están más acostumbrados a la hipoglucemia y, por lo tanto, probablemente consulten con menos frecuencia por esta razón.

En nuestro estudio, más del 60% de los pacientes habían sufrido DM por más de 10 años, y la edad media de los pacientes con DM tipo 2 fue de 75,4 años. El estudio prospectivo del Grupo de Estudio de Hipoglucemia del Reino Unido mostró que la frecuencia de hipoglucemia aumentaba en pacientes con DM tipo 2 tratados con insulina durante más de 5 años, y similar a la de pacientes con DM tipo 1 diagnosticada recientemente.11 Otros estudios han demostrado que la incidencia de hipoglucemia grave en pacientes con DM tipo 2 aumenta con la edad y la duración de la DM.12 Se ha reportado que la respuesta hormonal contrarreguladora a la hipoglucemia se activa a niveles más bajos de glucosa en sangre en individuos mayores de 65 años de edad.13 Además, la DM tipo 2 se caracteriza por una pérdida gradual de la función de las células beta pancreáticas. Esta pérdida de la función de las células beta se asocia con una respuesta contrarreguladora deficiente a la hipoglucemia, particularmente en lo que respecta a la respuesta de secreción de glucagón de las células alfa pancreáticas.14 Estos factores podrían contribuir a un aumento del riesgo de hipoglucemia en pacientes de edad avanzada con DM más avanzada.

El 34,9% de los pacientes globales de nuestro estudio y el 38,5% de los pacientes del subgrupo de DM tipo 2 presentaban insuficiencia renal. Diferentes estudios han demostrado que la enfermedad renal crónica aumenta el riesgo de hipoglucemia grave.15 Los riñones participan en la homeostasis de la glucosa, contribuyendo a la neoglicogénesis y reabsorbiendo la glucosa filtrada. Además, muchos medicamentos hipoglucémicos y / o sus metabolitos se excretan a través de los riñones. La insuficiencia renal puede alterar estos mecanismos, favoreciendo así los eventos hipoglucémicos.16

Se diagnosticó demencia en el 19,7% de nuestros pacientes con DM tipo 2. Hay evidencia de una asociación entre DM y demencia.17 Una serie de factores pueden contribuir a un mayor riesgo de demencia en pacientes con DM (complicaciones vasculares, el efecto directo de la hiperglucemia sobre el sistema nervioso central, resistencia a la insulina). La hipoglucemia es uno de los factores potenciales capaces de influir en la relación entre DM y demencia. Los episodios hipoglucémicos pueden causar daño neuronal18,lo que puede ser especialmente relevante en pacientes de edad avanzada con plasticidad neuronal limitada. La hipoglucemia también se ha asociado con alteraciones en la función endotelial y mecanismos de coagulación que podrían promover isquemia cerebral.19 Estudios clínicos prospectivos han identificado una asociación epidemiológica entre hipoglucemia grave y demencia.20 Sin embargo, la relación entre demencia e hipoglucemia puede ser bidireccional, ya que los pacientes con peor función cognitiva son más susceptibles a la hipoglucemia debido a problemas en el reconocimiento de los síntomas de la hipoglucemia, la identificación de situaciones que predisponen a la hipoglucemia y la adopción de medidas para corregir el problema. Por lo tanto, la relación causal sigue siendo controvertida.

El alcohol reduce la neoglicogénesis y favorece la hipoglucemia. Además, algunos estudios han demostrado que el alcohol agrava las alteraciones de las funciones cognitivas inducidas por la hipoglucemia.21 Estos factores pueden explicar por qué el abuso de alcohol es un factor asociado relativamente común en pacientes con DM tipo 1, es decir, pacientes jóvenes con pocas afecciones asociadas.

Algunos estudios han demostrado que la hipoglucemia asociada con el tratamiento farmacológico para la DM es uno de los efectos secundarios más comunes en pacientes de edad avanzada después del alta hospitalaria.22 En nuestro estudio, el 12,7% de los pacientes habían ingresado en el mes anterior a la visita a urgencias.

Un total de 78.el 7% de los pacientes con DM tipo 2 fueron tratados con insulina. El 21,3% restante se trató con sulfonilureas o meglitinidas (glibenclamida en la gran mayoría de los casos). Dentro de las sulfonilureas, la glibenclamida se asocia con un mayor riesgo de hipoglucemia. Por lo tanto, las guías clínicas aconsejan el uso de otras sulfonilureas de segunda generación (glimepirida,gliclazida y glipizida) 23, especialmente en pacientes con insuficiencia renal.24 Cinco de los 20 pacientes tratados con glibenclamida en nuestro estudio tenían insuficiencia renal. Esta situación no es excepcional en nuestro entorno. Un estudio reciente analizó la prevalencia de la enfermedad renal crónica y las características asociadas en pacientes mayores de 65 años con DM tipo 2 en España. El estudio mostró que, aunque el uso de sulfonilureas disminuyó a medida que empeoraba la función renal, el 10,5% de los pacientes tratados con sulfonilureas tenían una TFG

45 ml/min, situación en la que no se recomienda el uso de sulfonilureas. El mismo estudio encontró que el 36,4% de los pacientes tratados con glibenclamida tenían insuficiencia renal, a pesar de la contraindicación formal del uso de glibenclamida en esta situación.25

Los episodios hipoglucémicos implican un aumento de los costos asociados a la DM.26 En este sentido, el 56,4% de los pacientes utilizaron transporte médico para llegar a la sala de urgencias, y el tiempo medio de permanencia en la sala de urgencias fue de 7,9 h. A su vez, el 13,4% de los pacientes requirieron ingreso hospitalario, con una duración media de estancia de 1,8 días. Los pacientes con DM tipo 2 tratados con antidiabéticos orales solos representaron el 21,3% de la cohorte global del estudio. Sin embargo, en el caso de los pacientes ingresados en el hospital, los tratados con antidiabéticos orales solos representaron 42.el 1% de los casos, y de éstos, la gran mayoría (87,5%) recibió glibenclamida. Esta situación es probablemente secundaria a los efectos de acción prolongada de algunas sulfonilureas y/o sus metabolitos activos.27

Nuestro estudio tiene una serie de limitaciones. En efecto, se trata de un estudio retrospectivo con un número limitado de casos, realizado en un solo centro, y en el que la información clínica se recopiló a partir de los informes de atención de emergencia y de la historia clínica electrónica. No se dispuso de mediciones recientes de HbA1c en todos los casos para el análisis del control glucémico. Además, solo se consideraron los casos de hipoglucemia observados en urgencias, es decir, no todos los episodios de hipoglucemia asociados al tratamiento de la DM estaban representados, solo los casos más graves. Además, solo se incluyeron casos con una concentración de glucosa capilar o plasmática documentada de mg / dl. Esto significa que algunos casos excluidos también pueden haber sido episodios hipoglucémicos en los que no se registró glucosa en sangre, o en los que se inició el tratamiento en presencia de síntomas consistentes a pesar de la falta de confirmación previa de niveles bajos de glucosa en sangre. En cualquier caso, nuestros resultados coinciden con los de estudios prospectivos multicéntricos en otros países que han evaluado las características de los pacientes atendidos en urgencias por hipoglucemia.28 Un estudio realizado en Estados Unidos ha validado una herramienta que clasifica el riesgo de padecer hipoglucemia que requiera visita a urgencias o ingreso hospitalario en pacientes con DM tipo 2 (riesgo bajo, intermedio o alto).29 Esta herramienta utiliza 6 variables clínicas que incluyen la edad, el uso de insulina y/o sulfonilureas y el grado de función renal, todas las cuales fueron variables relevantes en nuestro estudio.

En conclusión, la mayoría de los episodios hipoglucémicos observados en la sala de urgencias de nuestro centro se produjeron en pacientes ancianos con DM tipo 2 y una alta prevalencia de otras comorbilidades, en particular insuficiencia renal y deterioro cognitivo, y que fueron tratados con insulina y/o sulfonilureas (especialmente glibenclamida). La individualización del tratamiento de la DM debe tener en cuenta factores de riesgo de hipoglucemia como la edad del paciente, la función renal y el rendimiento cognitivo. Si está indicado el tratamiento con sulfonilurea, se debe evitar la glibenclamida. En los últimos años, se han puesto a disposición nuevos fármacos reductores de glucosa (inhibidores de DPP-IV, agonistas de los receptores GLP-1, inhibidores de SGLT2) y nuevos análogos de insulina (degludec, glargina U300), con beneficios sobre otras opciones terapéuticas en relación con el riesgo de hipoglucemia.30-32 Las limitaciones a las que se enfrentan estos nuevos medicamentos son su mayor costo y el hecho de que se han introducido relativamente recientemente. Sin embargo, deben considerarse como una alternativa de tratamiento cuando evitar la hipoglucemia es un tema importante.

Conflictos de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.