El equipo de Ozcan identificó inicialmente los efectos de celastrol hace varios años, a través de una pantalla de más de 1,000 compuestos. Más tarde, Ozcan fundó ERX Pharmaceuticals para llevar celastrol y otros sensibilizadores de leptina al desarrollo clínico; la compañía ahora está probando celastrol en ensayos clínicos de Fase 1.
El nuevo estudio muestra que celastrol funciona a través de una vía de señalización proinflamatoria, al aumentar las cantidades de un receptor llamado IL1R1. Este receptor, que recibe señales de la citocina interleucina 1, es esencialmente el guardián de las acciones metabólicas de celastrol, según el estudio.
«Si eliminas la IL1R1, el efecto sensibilizante de la leptina y antiobesidad de celastrol desaparece por completo», dice Ozcan, investigador sénior del estudio.
Los ratones deficientes en IL1R1 también perdieron otros beneficios metabólicos de celastrol, que incluyen la reducción de la resistencia a la insulina/diabetes tipo 2.
la Inflamación es buena?
Científicamente, el hallazgo parece algo sorprendente, pero está en línea con los descubrimientos anteriores de Ozcan. Los artículos publicados en Nature Medicine (2011) y Cell (2017) indican que la relación entre inflamación y obesidad parece ser más compleja de lo que se apreciaba anteriormente. Se pensaba que los estímulos inflamatorios-citoquinas o activación de vías de señalización inflamatorias-ayudaban a impulsar el desarrollo de la obesidad y la diabetes tipo 2. Pero Ozcan y sus colegas demostraron que la señalización inflamatoria es realmente beneficiosa y necesaria para mantener la homeostasis de la glucosa bajo control. De hecho, la leptina en sí es una citocina proinflamatoria.
«Básicamente, creo que las cascadas de señalización inflamatoria se han considerado erróneamente como el chivo expiatorio de la investigación sobre obesidad y diabetes», dice Ozcan. «Por el contrario, nuestro trabajo ha demostrado que es probablemente la disfunción de las vías de señalización proinflamatorias lo que contribuye al desarrollo de la obesidad y la diabetes tipo 2. El problema es que el cuerpo se vuelve resistente a la señalización de citoquinas, en lugar de que la acción de las citoquinas sea el problema.»
En cualquier caso, los investigadores creen que puede ser posible hacer uso de la señalización de citoquinas, a través de ILR1, para alterar nuestro metabolismo y ayudarnos a perder peso.
Encontrar IL1R1
ILR1 se identificó a través de un enfoque gradual. Los investigadores primero investigaron cómo el celastrol cambia la expresión génica en el hipotálamo, la parte del cerebro donde la leptina hace su señalización. Crearon tres grupos: ratones magros, ratones obesos por sobrealimentación y ratones obesos porque carecían de receptores de leptina funcionales.Al analizar el ARN en el hipotálamo de los tres grupos, Ozcan y sus colegas se concentraron en un grupo de genes cuya regulación ascendente o descendente podría explicar plausiblemente los efectos de celastrol. En última instancia, su búsqueda se redujo a genes alterados específicamente en ratones obesos sobrealimentados, que aún tenían receptores de leptina. IL1R1 subió a la cima de la lista.
El hallazgo de IL1R1 ofrece nuevas opciones potenciales para el tratamiento de la obesidad. Celastrol está produciendo resultados alentadores de pérdida de peso hasta el momento en las primeras etapas de los ensayos, pero si finalmente falla, ahora puede haber otras vías para explorar.
«Ahora investigaremos qué regula al alza la IL1R1», dice Ozcan. «Podría conducir al desarrollo de nuevas moléculas para el tratamiento de la obesidad y las enfermedades asociadas. Este es un nuevo capítulo para entender la regulación del hambre.»
Xudong Feng, PhD, y Dongxian Guan, PhD, de la División de Endocrinología y el Centro de Neurobiología F. M. Kirby del Boston Children’s Hospital fueron coautores del artículo. El estudio fue financiado por el Departamento de Medicina del Boston Children’s Hospital, la Iniciativa de Investigación de Biociencias de los Institutos Nacionales de Salud y Fidelidad. Ozcan es fundador científico, accionista y miembro de la junta directiva de ERX Pharmaceuticals.
