3.3 Modulación de los ácidos Biliares de la Inflamación Hepática y la Lesión Hepática Colestásica
Tanto el ACDC como el ACDU se han utilizado para la disolución efectiva de cálculos biliares en pacientes humanos durante muchos años (Lioudaki, Ganotakis, & Mikhailidis, 2011). Mientras que el CDCA puede causar hepatotoxicidad leve en algunos pacientes, el UDCA es altamente soluble y se encontró que generalmente no es tóxico para los seres humanos. UDCA (Ursodiol™) también ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de PBC, y se ha demostrado que mejora significativamente las pruebas hepáticas y prolonga el tiempo necesario para el trasplante de hígado en estos pacientes (Dyson et al., 2015). Por el contrario, la UDCA no es eficaz en el tratamiento de pacientes con CEP. Las pruebas actuales sugieren que la ACU puede proporcionar múltiples beneficios, incluida la disminución de la hidrofobicidad de la reserva de ácidos biliares, el aumento de la secreción hepatobiliar, la reducción de la inflamación y la muerte celular. El ácido Nor-ursodesoxicólico (norUDCA) es un homólogo C23 acortado en cadena lateral de UDCA (Yeh et al., 1997; Yoon et al., 1986). No se puede conjugar, y después de la administración es secretada en la bilis, reabsorbida por los colangiocitos y devuelta al hígado. Se ha demostrado que norUDCA aumenta el bicarbonato en la bilis y, por lo tanto, la hipercoléresis. Se demostró que norUDCA mejoró la colangitis esclerosante en el modelo Mdr2−/ – de colangiopatía (Halilbasic et al., 2009).
Como se mencionó anteriormente, la activación de FXR proporciona múltiples beneficios para aliviar la lesión hepática colestásica. Sobre la base de estas razones, se ha probado un potente agonista FXR ácido obeticólico (OCA) para tratar la colestasis tanto en modelos animales experimentales como en humanos (Ali, Carey, & Lindor, 2015). OCA es un derivado de 6α-etilo CDCA que activa selectivamente FXR con una potencia ~ 100 veces mayor que CDCA (Pellicciari et al., 2004, 2002). En modelos animales de colestasis, el OCA protegió eficazmente contra la inflamación y el daño hepático colestásico (Fiorucci et al., 2005; Pellicciari et al., 2002). Ensayos clínicos recientes también mostraron que el OCA mejoró significativamente las pruebas hepáticas en pacientes con CBP (Hirschfield et al., 2015). Además de disminuir la síntesis de ácidos biliares, aumentar el flujo biliar y promover la desintoxicación de ácidos biliares, recientemente se ha demostrado que FXR modula directamente la respuesta inmune en tejidos hepáticos y extrahepáticos. Los ratones knockout de Fxr mostraron un aumento de la inflamación hepática, mientras que la activación de FXR disminuyó la inflamación hepática inducida por lipopolisacáridos (LPS) (Wang et al., 2008). De manera consistente, la activación de FXR protegió contra daño hepático en el modelo de colangiopatía crónica de ratón por nocaut Mdr2 (Baghdasaryan et al., 2011). También se ha demostrado que el FXR desempeña un papel antiinflamatorio en los tejidos extrahepáticos. Por ejemplo, FXR modula la inmunidad intestinal y se demostró que la activación de FXR reduce la inflamación en la enfermedad inflamatoria intestinal (Gadaleta et al., 2011; Vavassori, Mencarelli, Renga, Distrutti, & Fiorucci, 2009). La FXR se expresa en células de músculo liso vascular (CMV) y se ha demostrado que los agonistas de la FXR inhiben la inflamación en CMV y ralentizan la progresión de la aterosclerosis al disminuir la inflamación de la vasculatura (Bishop-Bailey, Walsh, & Warner, 2004; Hanniman, Lambert, McCarthy, & Sinal, 2005; Zhang, He, et al., 2008). El mecanismo molecular subyacente por el cual la FXR modula la respuesta inmune aún no está completamente claro. La activación de FXR puede antagonizar la señalización del factor nuclear kB (NF-kB) para disminuir la producción de citoquinas proinflamatorias en el hígado (Wang et al., 2008). Algunos estudios han reportado que la FXR se expresó en macrófagos y la activación de la expresión proinflamatoria inducida por LPS reprimida de FXR, un efecto que se abolió en los macrófagos fxr−/− (Mencarelli, Renga, Distrutti, & Fiorucci, 2009). En VSMC, FXR puede inducir a SHP para inhibir la expresión de ciclooxigenasa 2 y óxido nítrico sintasa inducible, que están involucrados en la inflamación vascular y la migración de VSMC. Se observa que, además de la colestasis, el agonista de la FXR OCA también ha demostrado ser prometedor en el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) en base a estudios en animales y ensayos clínicos (Ali et al., 2015; Neuschwander-Tetri et al., 2015). La OCA mejoró la homeostasis de lípidos y glucosa, las pruebas de enzimas hepáticas y la sensibilidad a la insulina, lo que puede atribuirse al papel de la FXR en la regulación de la homeostasis de lípidos y glucosa, la inflamación, la sensibilidad a la insulina y el metabolismo de los ácidos biliares (Ali et al., 2015).
El receptor acoplado a proteína G TGR5 es un receptor de membrana activado por ácidos biliares (Kawamata et al., 2003; Maruyama et al., 2002). La activación de TGR5 estimula la adenilato ciclasa, la producción intracelular de cAMP y la activación de PKA. Entre todos los ácidos biliares, el LCA y el 3-ceto-LCA son los agonistas TGR5 más potentes con una EC50 de menos de 1 µM. DCA, CDCA y CA también activan TGR5 con una EC50 de ~ 1.0, 4.4 y 7.7 µM, respectivamente. A pesar de que el hígado es el principal órgano diana de los ácidos biliares, la TGR5 no se expresa en los hepatocitos. Sin embargo, la TGR5 se expresa en las células endoteliales sinusoidales hepáticas (Keitel et al., 2007), células epiteliales de la vesícula biliar y células de Kupffer (Keitel, Donner, Winandy, Kubitz, & Haussinger, 2008). TGR5 es altamente expresado en el íleon y el colon (Kawamata et al., 2003) y en órganos diana de ácidos biliares no tradicionales, incluidos el adiposo blanco y marrón, el bazo, el riñón, el páncreas, los pulmones, los macrófagos y el sistema nervioso central (Kawamata et al., 2003). Se ha demostrado que la activación de TGR5 en el tejido adiposo, muscular e intestinal regula el metabolismo de los lípidos, la glucosa y la energía y, por lo tanto, mejora la homeostasis metabólica (Li & Chiang, 2014). La TGR5 puede ser una diana terapéutica potencial para el tratamiento de la diabetes y las enfermedades cardiovasculares. La regulación metabólica por señalización TGR5 no se discutirá más a fondo aquí.
Actualmente no está muy claro cómo regula el TGR5 la síntesis de ácidos biliares y el metabolismo en fisiología normal. Sin embargo, se informó que los ratones que carecían de TGR5 tenían un tamaño reducido de la reserva de ácidos biliares (Maruyama et al., 2006), una composición de ácidos biliares más hidrofóbicos y mostró una lesión hepática más grave al alimentarse con ácidos biliares o ligarse las vías biliares (Pean et al., 2013). Los estudios han demostrado que la activación farmacológica de TGR5 en macrófagos puede desempeñar un papel antiinflamatorio en el sistema inmunitario, lo que está respaldado por estudios recientes que demuestran un papel protector de la activación de TGR5 en colestasis y NASH (Kawamata et al., 2003; Keitel et al., 2008; McMahan et al., 2013; Pean et al., 2013). La activación de TGR5 reduce la producción de citoquinas proinflamatorias estimuladas por LPS (Keitel et al., 2008). Los ratones knockout Tgr5 desafiados con LPS tenían enzimas hepáticas plasmáticas más altas y una expresión elevada de citoquinas, mientras que el agonista selectivo TGR5 23(S)-mCDCA antagonizó la expresión de citoquinas inducidas por LPS en el hígado de ratón (Wang, Chen, Yu, Forman, & Huang, 2011). En la vasculatura, la activación de TGR5 por 6-EMCA o INT-777 atenuó la aterosclerosis en ratones. Es importante destacar que se demostró que el INT-777 no atenúa la aterosclerosis en ratones trasplantados con médula ósea de ratones knockout tgr5, demostrando el papel antiinflamatorio y antiaterogénico del macrófago TGR5. En el intestino, donde la TGR5 está altamente expresada, un agonista selectivo de la TGR5 protegió la integridad de la función de barrera intestinal, la respuesta inmunitaria y la producción de citoquinas proinflamatorias en modelos experimentales de colitis (Cipriani et al., 2011; Yoneno et al., 2013). El prurito se asocia comúnmente con colestasis y tratamiento con derivados de ácidos biliares. Un estudio reciente sugiere que el TGR5 media el picor y la analgesia inducidos por ácidos biliares (Alemi et al., 2013). Los ácidos biliares activan el TGR5 en los nervios sensoriales y estimulan la liberación de neuropéptidos en la médula espinal que transmiten la picazón y la analgesia.
