Was ist zelluläre & Gentherapie?
Gene werden vom NIH als „grundlegende physikalische und funktionelle Einheit der Vererbung“ definiert.“ Wir erhalten diese wertvollen DNA-Sequenzen von unseren Eltern, aber Gene gehen weit über die Vererbung hinaus. Gene sind der Code für die Bildung aller Proteine in lebenden Organismen und dienen als metaphorische Anleitung für die Proteine unseres Körpers.
Diese Anleitung legt den Grundstein für die umgangssprachlichen Bausteine des Lebens: Zellen. Fehlende Abschnitte oder Seiten in dieser Bedienungsanleitung, sogenannte genetische Mutationen, können schwerwiegende Funktionsstörungen auf genetischer oder zellulärer Ebene verursachen. Diese Funktionsstörungen können sich, wenn sie schwerwiegend genug sind, als Syndrome oder Krankheiten manifestieren. Traditionelle niedermolekulare Therapien sind bei der Behandlung dieser Arten von Funktionsstörungen oft zu kurz. Zell- und Gentherapien sind jedoch vielversprechend für unbehandelte Syndrome oder Krankheiten, die durch genetische Mutationen verursacht werden.
Zell- und Gentherapien haben das Potenzial, den Grundstein für den nächsten großen Paradigmenwechsel in der Arzneimittelentwicklung zu legen. Ähnlich wie monoklonale Antikörperbehandlungen die Behandlungsmöglichkeiten in einigen Therapiegebieten vollständig veränderten, versprechen Zell- und Gentherapien die Behandlung und in einigen Fällen die potenzielle Heilung von Krankheiten, für die es keinen aktuellen Behandlungsstandard gibt oder für die traditionell nur eine symptomatische Behandlung verfügbar war.
Unterschiede zwischen Zell- und Gentherapie
Laut Keith Wonnacott, PhD, ehemaliger Leiter der Abteilung für Zelltherapien von CBER, kann die somatische Zelltherapie definiert werden als „autologe, allogene oder xenogene Zellen, die vermehrt, erweitert, selektiert, pharmakologisch behandelt oder anderweitig in biologischen Eigenschaften verändert wurden ex vivo an Menschen verabreicht werden und auf die Prävention, Behandlung, Heilung, Diagnose oder Milderung von Krankheiten oder Verletzungen anwendbar sind.“ Mit anderen Worten, Zelltherapie ist die Verwendung intakter Zellen, entweder vom Patienten oder von einer externen Quelle, um eine Krankheit zu behandeln.
Während die Ziele von Zell- und Gentherapien die gleichen sind, ist die Art und Weise, wie diese Behandlungen pharmakologische Wirkungen ausüben, unterschiedlich. Die FDA definiert Gentherapie als eine Behandlung, die „versucht, die Expression eines Gens zu modifizieren oder zu manipulieren oder die biologischen Eigenschaften lebender Zellen für therapeutische Zwecke zu verändern.“Im Wesentlichen verwendet die Zelltherapie tatsächliche Zellen als Therapie, während die Gentherapie das genetische Material eines Patienten verändert, damit der Patient selbst gesunde Zellen produzieren kann. Obwohl zelluläre und genetische Behandlungen auf biologischer Ebene unterschiedlich funktionieren, werden sie beide vom Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) und dem Office of Tissues and Advanced Therapies (OTAT) reguliert. Die FDA hat eine Liste aller von der FDA zugelassenen Zell- und Gentherapien zusammengestellt. Im Folgenden werden einige Beispiele für Zell- und Gentherapien beschrieben.
Beispiele für Zelltherapien
Während die Geschichte der Zelltherapien mit der Behandlung von Nabelschnurblut mit humanen hämatopoetischen Vorläuferzellen (HPC) begann, war eine wirklich bahnbrechende Errungenschaft in der Zelltherapie die Erfindung der chimären Antigen-Rezeptor-T-Zell (CAR-T) -Immuntherapie.
Die CAR-T-Therapie umfasst mehrere Schritte, von denen der erste die Ernte der T-Zellen eines Patienten ist. Die Zellen werden dann über ein virales Vektor-Transgen genetisch verändert, das für verschiedene chimäre Antigenrezeptoren (CAR) kodiert, die für die interessierende Krankheit relevant sind. Die modifizierten Zellen werden dann erneut in den Patienten infundiert (bekannt als autologe Transplantation), wo die CAR-T-Zellen Zellen eliminieren, die das Zielantigen exprimieren. Einige Beispiele für CAR-T-Therapien sind unten aufgeführt:
Kymriah (Tisagenlecleucel)
Beschreibung: Kymriah ist eine CD19-gerichtete CAR-T-Therapie zur Behandlung spezifischer Leukämien und Lymphome (siehe unten), die über eine intravenöse (IV) Infusion verabreicht wird.
Hersteller: Novartis
Zulassungsjahr: 2017
Indikationen: 1. Patienten bis 25 Jahre mit akuter lymphoblastischer B-Zell-Vorläuferleukämie (ALL), die refraktär ist oder sich in einem zweiten oder späteren Rückfall befindet. 2. Erwachsene Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem (r/r) großzelligem B-Zell-Lymphom nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien, einschließlich diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL), nicht anders spezifiziert, hochgradigem B-Zell-Lymphom und DLBCL aus follikulärem Lymphom
Yescarta (Axicabtagene Ciloleucel)
Beschreibung: Yescarta ist eine CD19-gerichtete CAR-T-Therapie zur Behandlung spezifischer B-Zell-Lymphome (siehe unten), die über eine intravenöse (IV) Infusion verabreicht wird.
Hersteller: Kite Pharma
Zulassungsjahr: Oktober 2017
Indikationen: Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem großzelligem B-Zell-Lymphom nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien, einschließlich diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL), nicht anders angegeben, primärem mediastinalem großzelligem B-Zell-Lymphom, hochgradigem B-Zell-Lymphom und DLBCL aus follikulärem Lymphom.
Beispiele für Gentherapien
Bei der Gentherapie wird genetisches Material verwendet, um die Expression von Proteinen zu verändern, um Krankheiten zu mildern oder zu heilen. Die FDA legt 3 mögliche Mechanismen der Gentherapie fest, die unten hervorgehoben sind:
- Ersetzen eines krankheitsverursachenden Gens durch eine gesunde Kopie des Gens
- Inaktivieren eines krankheitsverursachenden Gens, das nicht richtig funktioniert
- Einführung eines neuen oder modifizierten Gens in den Körper zur Behandlung einer Krankheit
Es stehen verschiedene Gentherapiemodalitäten zur Verfügung, darunter die Verwendung von Plasmid-DNA, viralen Vektoren (wie Lentiviren und Adenoviren), bakteriellen Vektoren, humaner Gen-Editing-Technologie (wie CRISPR-Cas9) und -abgeleitete zelluläre Gentherapieprodukte (wie CAR-T-Therapien). Die einzigen zwei direkt wirkenden, von der FDA zugelassenen Gentherapien sind unten aufgeführt:
Zolgensma (Onasemnogen abeparvovec-xioi)
Beschreibung: Zolgensma ist eine rekombinante AAV9-basierte Gentherapie, die eine Kopie des Gens liefert, das für das SMN-Protein (Human Survival Motor Neuron) zur Behandlung der spinalen Muskelatrophie (SMA) kodiert und über eine IV-Infusion verabreicht wird.
Hersteller: AveXis
Baujahr: 2019
Indikationen: Behandlung von pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren mit SMA mit bi-allelischen Mutationen im Überlebensmotorneuron 1 (SMN1) -Gen
Luxturna (voretigene neparvovec-rzyl)
Beschreibung: Luxturna ist eine AAV-Gentherapie zur subretinalen Injektion. Luxturna liefert ein normales Gen, das für das humane retinale Pigmentepithel-65-kDa-Protein (RPE65) kodiert, an Zellen der Netzhaut bei Personen mit reduzierten oder fehlenden Spiegeln von biologisch aktivem RPE65.
Hersteller: Spark Therapeutics
Zulassungsjahr: Dezember 2017
Indikationen: Behandlung von Patienten mit bestätigter biallelischer RPE65‑mutationsassoziierter Netzhautdystrophie. Die Patienten müssen lebensfähige Netzhautzellen haben, wie von den behandelnden Ärzten bestimmt.
Auswirkungen auf die Arzneimittelentwicklung
Wie bereits erwähnt, können Zell- und Gentherapien ein neues Paradigma für die Arzneimittelentwicklung einleiten. Während die Entwicklung dieser Therapien sowohl für Sponsoren als auch für die FDA Neuland ist, da das medizinische Wissen in diesem Bereich weiter zunimmt, hat die FDA ein besseres Verständnis dafür, wie der Entwicklungspfad für diese Art von Behandlungen reguliert und gesteuert werden kann.Die FDA verfügt über ein Repository von Zell- und Gentherapie-Leitlinien, um die Entwicklung solcher Behandlungen zu leiten. Vor dem Jahr 2000 gab es nur eine verfügbare Anleitung für die humane somatische Zell- und Gentherapie. In den letzten 20 Jahren hat die Agentur eine Vielzahl von Leitfäden veröffentlicht, von denen allein im Jahr 2020 7 Leitlinienentwürfe veröffentlicht wurden.
Trotz der neu veröffentlichten Leitlinienentwürfe und Hunderten von offenen Zell- und Gentherapien gab es eine relativ kleine Anzahl von Kandidaten, die von der FDA für den Markt zugelassen wurden. Die Diskrepanz zwischen der Anzahl der Prüfkandidaten und der Anzahl der Zulassungen im Zell- und Gentherapieraum unterstreicht die Notwendigkeit von Gutachten und quantitativen Methoden zur Bestimmung der richtigen Dosis von Zell- und Gentherapieprodukten.Neuartige quantitative Methoden, wie quantitative Systempharmakologie (QSP) und Expositions‑Wirkungs-Beziehungsanalysen, können in Kombination mit traditionellen populationspharmakokinetischen Analysen Leitlinien für Dosierungsstrategien zur Minderung unerwünschter Ereignisse bei gleichzeitiger Maximierung der Wirksamkeit liefern. Diese Art von Analysen kann in Kombination mit Expertenmeinungen vor Ort den Unterschied zwischen einem gescheiterten Kandidaten und einer Marktzulassung ausmachen.
Schlussfolgerungen
Zell- und Gentherapien nutzen körpereigene Zellen und genetische Informationen zur Bekämpfung von Krankheiten, jedoch auf unterschiedliche Weise. Die Zelltherapie verwendet tatsächliche Zellen als Therapie, während die Gentherapie das genetische Material eines Patienten verändert. Beide Arten von Therapien bieten große Versprechen zur Behandlung und Heilung von Krankheiten, die bis vor kurzem keine Behandlungsmöglichkeiten hatten.Während jedes Arzneimittelentwicklungsprogramm mit Fallstricken und Unsicherheiten konfrontiert sein kann, stellt die Entwicklung von Zell- und Gentherapien oft einzigartige Herausforderungen dar, die über die für niedermolekulare Arzneimittel hinausgehen.
Die Senior Consultants und Wissenschaftler von Nuventra verfügen über umfangreiche Erfahrung in der Entwicklung von Zell- und Gentherapien. Was auch immer Ihre Anforderungen an die Arzneimittelentwicklung sind — kontaktieren Sie uns, um zu erfahren, wie Nuventra Ihnen helfen kann, Ihren Erfolg zu maximieren.
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