ZUSAMMENFASSUNG: In einer Phase-II-Studie wurden 66 Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs (medianes Alter 56 Jahre; Bereich 28 bis 75 Jahre) mit Paclitaxel (Taxol), 175 mg / m2 infundiert über 3 Stunden, und Carboplatin (Paraplatin) behandelt, dosiert, um eine Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von 6 mg min / ml zu erreichen; Die Behandlung wurde alle 3 Wochen wiederholt. Insgesamt hatten 38 (58%) Patienten zuvor eine adjuvante Chemotherapie erhalten, 21 mit einem Regime, das ein Anthracyclin oder Mitoxantron (Novantron) enthielt. Bis Mai 1997 wurden 295 Zyklen Paclitaxel-Carboplatin verabreicht, 248 (84%) bei voller Dosis. Die relative Dosisintensität von Paclitaxel beträgt 0,9 (Bereich 0,5 bis 1,2). Von den 66 Patienten erreichten 8 (12%) ein vollständiges Ansprechen und 27 (41%) ein partielles Ansprechen, was einer Gesamtansprechrate von 53% entspricht. Toxizitäten der Grade 3 bis 4 umfassten Anämie (5%), Leukopenie (25%), Thrombozytopenie (5%), Übelkeit / Erbrechen (7%), Myalgien / Arthralgien (4%), allergische Reaktion, Neurotoxizität und Infektion (jeweils 2%). Alopezie ist universell. Die mediane Zeit bis zur Progression beträgt 8,9 Monate; das mediane Überleben ist noch nicht erreicht. Wir schließen daraus, dass Die Kombination von Paclitaxel und Carboplatin hat eine signifikante Aktivität bei fortgeschrittenem Brustkrebs und kann leicht ambulant mit handhabbarer Toxizität verabreicht werden.Paclitaxel (Taxol) ist eines der aufregendsten neuen Krebsmedikamente mit beeindruckender klinischer Aktivität bei verschiedenen Tumortypen wie Eierstock-, Brust-, Lungen- sowie Kopf- und Halskrebs. Darüber hinaus haben eine Reihe von klinischen Studien die Aktivität dieses Arzneimittels bei Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs nachgewiesen, selbst bei Patienten, die zuvor mit Anthracyclinen behandelt wurden.

Zwei Studien haben berichtet, dass die Kombination von Paclitaxel und Cisplatin (Platinol) bei fortgeschrittenem Brustkrebs hochwirksam ist. Die Substitution von Carboplatin (Paraplatin) durch Cisplatin ermöglicht die ambulante Behandlung auch bei Patienten mit eingeschränkter Herz- oder Nierenfunktion. Carboplatin hat auch eine signifikante Aktivität bei unbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs gezeigt.

Unsere Gruppe hat kürzlich die Ergebnisse einer Phase-II-Studie zur Kombination von Paclitaxel und Carboplatin bei anthrazyklinresistentem fortgeschrittenem Brustkrebs veröffentlicht. Die ausgezeichnete Verträglichkeit und definitive Aktivität dieser Kombination veranlasste uns, die vorliegende Phase-II-Studie durchzuführen, in der ihre Anwendung als Erstlinientherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs untersucht wurde.

Patienten und Methoden

Einschluss- und Ausschlusskriterien – Um für die vorliegende Studie in Frage zu kommen, mussten alle Patienten alle folgenden Kriterien erfüllen: (1) histologischer Nachweis von inoperablem, lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIB) oder metastasiertem Brustkrebs; (2) messbare oder auswertbare Krankheit außerhalb zuvor bestrahlter Bereiche, es sei denn, ein nachfolgendes Fortschreiten wurde dokumentiert; (3) Leistungsstatus £ 2 auf der Skala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG); (4) Alter 3 18 Jahre; (5) ausreichende Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion; (5) eine Lebenserwartung von 3 3 Monaten; und (6) eine schriftliche Einverständniserklärung gemäß unseren institutionellen Richtlinien. Eine vorherige palliative Strahlentherapie oder Hormontherapie war zulässig, musste jedoch mindestens vier Wochen vor Studienbeginn abgebrochen werden.

Patienten wurden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie eines der folgenden Merkmale aufwiesen: (1) symptomatische Hirnmetastasen; (2) Neoplasma in der Vergangenheit oder in der Gegenwart, mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs oder Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, das mit kurativer Absicht behandelt wurde; (3) Vorgeschichte von atrialen oder ventrikulären Arrhythmien und / oder kongestiver Herzinsuffizienz, auch wenn; (4) bereits bestehende motorische oder sensorische Neurotoxizität Grad 2 gemäß den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO); (5) aktive Infektion oder andere schwerwiegende Grunderkrankung, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, eine Protokollbehandlung zu erhalten; oder (6) Schwangerschaft.

Die Bewertung der Vorbehandlung umfasste eine vollständige Anamnese, körperliche Untersuchung, vollständige Blutzellenzahl (CBC), vollständiges Biochemie-Panel, Elektrokardiogramm, Röntgenaufnahme des Brustkorbs, Knochenscan, Leberultraschall und Computertomographie (CT), wie angegeben. Die CBC-Zählung und Biochemien wurden vor jeder Chemotherapie wiederholt.

Behandlungsschema – Das Chemotherapieregime bestand aus Paclitaxel in einer Dosis von 175 mg/ m2, das über drei Stunden infundiert wurde, gefolgt von Carboplatin, das dosiert wurde, um eine Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von 6 mg × min / ml (gemäß der Calvert-Formel) zu erreichen. Das Carboplatin wurde in 500 ml normaler Kochsalzlösung verdünnt und als 30-minütige Infusion verabreicht. Die Behandlung wurde alle drei Wochen in einer Ambulanz wiederholt.

Alle Patienten wurden mit Dexamethason, 20 mg intramuskulär 12 und 6 Stunden vor der Verabreichung von Paclitaxel vorbehandelt; und Dimethidenmaleat, 4 mg, und Cimetidin, 150 mg intravenös, beide 30 Minuten vor Paclitaxel gegeben. Alle Patienten erhielten Ondansetron (Zofran) als antiemetische Behandlung.Beurteilung der Tumorantwort – Die Tumorantwort wurde alle drei Zyklen bewertet, wenn ein CT-Scan erforderlich war, um messbare oder auswertbare Krankheiten zu dokumentieren, oder nach jedem Zyklus, wenn die klinische Untersuchung für die Beurteilung des Ansprechens angemessen war.

Dosisanpassungen / Behandlungen für Toxizität- Die Medikamentendosen wurden reduziert, wenn Granulozytopenie oder Thrombozytopenie für 3 7 Tage vorlag oder wenn febrile Neutropenie auftrat. Die folgenden Dosierungen wurden verwendet, um die Dosis von Paclitaxel zu modifizieren: Stufe 0, 175 mg / m2; Stufe 1, 150 mg / m2; Stufe 2, 120 mg / m2; und Stufe 3, 100 mg /m2. Jeder Patient, der die Dosis von 100 mg / m2 nicht vertragen konnte, wurde aus der Studie genommen. Eine Dosiseskalation war nicht zulässig.

Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF, Filgrastim ), 5 mg/kg/Tag, wurde bei Patienten verabreicht, die eine febrile Neutropenie entwickelten oder deren absolute Neutrophilenzahl (ANC) auf weniger als 1.000 / ml abnahm. Bei solchen Patienten wurde G-CSF in allen nachfolgenden Zyklen prophylaktisch verabreicht.

Wenn Grad 2 Neutropenie und / oder Thrombozytopenie für 3 7 Tage (für zwei aufeinanderfolgende Zählungen im Abstand von 1 Woche) trotz der Verwendung von G-CSF vorhanden waren, wurde die Paclitaxel-Dosis um eine Dosis reduziert Niveau. In ähnlicher Weise wurde bei Neutropenie und / oder Thrombozytopenie Grad 3 die Paclitaxel-Dosis um zwei Dosisstufen verringert. Bei Patienten, die eine febrile Neutropenie mit oder ohne dokumentierte Infektion und / oder schwere Blutungen entwickelten, wurde die Paclitaxel-Dosis um drei Dosisstufen reduziert. Der ANC musste vor Beginn des nächsten Behandlungszyklus 3 1.500 / ml und die Thrombozytenzahl 3 100.000 / ml betragen.

Bei Patienten, die eine Thrombozytopenie oder Granulozytopenie Grad 3 oder 4 entwickelten, wurde die Carboplatin-Dosis so reduziert, dass in allen nachfolgenden Zyklen eine AUC von 5 bzw. 4 mg × min/ ml erreicht wurde. Wenn nach 2 Wochen keine hämatologische Erholung eintrat, wurde der Patient aus der Studie genommen.

Bei Mukositis Grad 3 wurde die Paclitaxel-Dosis um eine Dosis reduziert und die von Carboplatin gesenkt, um eine AUC von 5 mg × min / ml zu erreichen. Bei Patienten mit Neurotoxizität Grad 4, schweren Überempfindlichkeitsreaktionen, symptomatischen Arrhythmien, atrioventrikulärer Blockade zweiten oder dritten Grades wurde die Behandlung abgebrochen und der Patient aus der Studie genommen. Die Toxizitätskriterien wurden von der WHO festgelegt.

Wirksamkeit Endpunkte-Zeit bis zum Fortschreiten wurde vom Beginn der Behandlung mit Paclitaxel und Carboplatin bis zum Datum berechnet, an dem das Fortschreiten der Krankheit erstmals dokumentiert wurde, und das Überleben wurde vom Beginn der Behandlung mit Paclitaxel-Carboplatin bis zum Datum des letzten Kontakts oder des Todesdatums berechnet. Patienten, die am Tag der letzten Aktualisierung progressionsfrei oder am Leben waren, wurden zensiert. Patienten mit c $ ied-Ursachen, die wahrscheinlich mit der Behandlung zusammenhängen, wurden so behandelt, als hätten sie zum Zeitpunkt des Todes eine Tumorprogression. Die Zeit bis zur Progression und das Überleben wurden nach der Kaplan-Meier-Methode berechnet.

Ergebnisse

Von Januar 1996 bis März 1997 nahmen 66 Patienten an der Studie teil. Ausgewählte Patienten- und Tumormerkmale sind in Tabelle 1 dargestellt. Die meisten Patienten waren bei der Präsentation symptomatisch und hatten zwei oder mehr metastatische Stellen. Insgesamt 38 (58%) Patienten hatten zuvor eine adjuvante Chemotherapie erhalten, von denen 21 mit einem Regime behandelt worden waren, das ein Anthracyclin oder Mitoxantron (Novantron) enthielt. Das mediane rezidivfreie Intervall dieser 21 Patienten betrug 28 Monate (Bereich 8 bis 80 Monate). Das rückfallfreie Intervall betrug £ 1 Jahr bei 4 Patienten und > 1 Jahr bei 17 Patienten.

Bis zum 1. Mai 1997 haben 34 Patienten alle sechs Zyklen der Paclitaxel-Carboplatin-Behandlung abgeschlossen, während 10 Patienten ihre Behandlung noch fortsetzen. Gründe für den Abbruch der Behandlung waren Tumorprogression (17 Patienten), früher Tod (2 Patienten), freiwilliger Entzug (1 Patient) und Toxizität (2 Patienten). Insgesamt wurden 295 Zyklen verabreicht, 248 (84%) bei voller Dosis. Das mittlere Intervall zwischen den Zyklen beträgt 21 Tage (Bereich 19 bis 38 Tage). Die relative Dosisintensität von Paclitaxel beträgt 0,9 (Bereich 0,5 bis 1,2).

Bisher haben 8 Patienten (12%; 95% -Konfidenzintervall , 4% bis 20%) ein vollständiges Ansprechen und 27 (41%; 95% -KI, 29% bis 53%) ein partielles Ansprechen bei einer Gesamtansprechrate von 53% (95% -KI, 41% bis 65%). Unter den 21 Patienten, die zuvor ein Anthracyclin- oder Mitoxantron-haltiges adjuvantes chemotherapeutisches Regime erhielten, erreichten vier ein vollständiges Ansprechen und neun ein partielles Ansprechen auf die Kombination von Paclitaxel und Carboplatin. Vollständige Reaktionen wurden bei Weichgewebe-, Knochen-, Leber- und Lungenmetastasen beobachtet.

Toxizitäten der Grade 3-4 umfassten Anämie (bei 5% der Patienten), Leukopenie (25%), Thrombozytopenie (5%), Übelkeit / Erbrechen (7%), Myalgien / Arthralgien (4%), allergische Reaktion, Neurotoxizität und Infektion (jeweils 2%). Alopezie ist universell.

Bis Mai 1997 haben 29 (44%) Patienten eine Tumorprogression gezeigt und 8 (12%) sind gestorben. Die mediane Zeit bis zur Tumorprogression beträgt 8,9 Monate (Bereich 0,5 bis 14,6+ Monate), während das mediane Überleben noch nicht erreicht ist.

Diskussion

In diesem Artikel beschreiben wir die vorläufigen Ergebnisse einer Phase-II-Studie, in der die Kombination von Paclitaxel (verabreicht durch eine 3-stündige Infusion) und Carboplatin bei Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs untersucht wurde. Unseres Wissens ist dies die erste Studie, die über die Aktivität dieses Regimes als First-Line-Chemotherapie bei fortgeschrittenem Brustkrebs berichtet.

Paclitaxel wurde in Kombination mit mehreren anderen Medikamenten bei fortgeschrittenem Brustkrebs getestet. In letzter Zeit hat das Interesse an der Kombination von Paclitaxel mit Cisplatin zugenommen. Die Aktivität dieser Kombination bei Eierstockkrebs macht es zu einem attraktiven Regime für die Behandlung anderer epithelialer Malignome, einschließlich Brustkrebs. Die Substitution von Carboplatin durch Cisplatin ermöglicht eine ambulante Behandlung, auch bei Patienten mit schweren komorbiden Erkrankungen, die eine Vorhydratation oder die Verabreichung von Anthracyclinen ausschließen.Die Gesamtansprechrate von 53%, die durch die in der vorliegenden Studie beobachtete Kombination von Paclitaxel und Carboplatin hervorgerufen wurde, scheint höher zu sein als die, die mit einer ähnlichen Dosis und einem ähnlichen Zeitplan von Paclitaxel als Monotherapie bei fortgeschrittenem Brustkrebs erreicht wurde. Definitive Schlussfolgerungen über die Überlegenheit der Kombination gegenüber der Paclitaxel-Monotherapie können jedoch nicht gezogen werden, da keine randomisierten Studien zum Vergleich der beiden Therapien durchgeführt wurden.

Ein interessantes Ergebnis unserer Studie war die hervorragende Verträglichkeit der Kombination. Schwerwiegende Toxizitäten wurden selten beobachtet, mit Ausnahme von Leukopenie, die bei einem Viertel der Patientenpopulation festgestellt wurde. Die anschließende Anwendung von G-CSF linderte diese Nebenwirkung jedoch bei den meisten Patienten.

Schlussfolgerungen

Die vorliegende Studie hat gezeigt, dass die Kombination von Paclitaxel (geliefert durch eine 3-stündige Infusion) und Carboplatin hat eine signifikante Aktivität bei fortgeschrittenem Brustkrebs und kann leicht ambulant mit handhabbarer Toxizität verabreicht werden, insbesondere bei Patienten, bei denen die Verabreichung von Anthracyclinen oder Cisplatin aufgrund anderer komorbider Erkrankungen ausgeschlossen ist. Randomisierte Studien, die diese Kombination mit anderen aktiven Therapien bei fortgeschrittenem Brustkrebs vergleichen, sind gerechtfertigt.

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