Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung berichtet und werden in anderen Abschnitten der:

• Neuropsychiatrische unerwünschte Ereignisse einschließlich Suizidalität
• Krampfanfälle
• Wechselwirkungen mit Alkohol
• Unfallverletzung
• Kardiovaskuläre Ereignisse
• Somnambulismus
• Angioödem und Überempfindlichkeitsreaktionen
• Schwere Hautreaktionen

In den placebokontrollierten Prämarketing-Studien wurden die häufigsten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit Chantix (>5% und doppelt so häufig wie bei Placebo-behandelten Patienten) waren Übelkeit, abnormale (lebhafte, ungewöhnliche oder seltsame) Träume, Verstopfung, Blähungen und Erbrechen.

Die Behandlungsabbruchrate aufgrund unerwünschter Ereignisse bei Patienten, die zweimal täglich 1 mg erhielten, betrug 12% für Chantix, verglichen mit 10% für Placebo in Studien mit dreimonatiger Behandlung. In dieser Gruppe waren die Abbruchraten, die bei den häufigsten unerwünschten Ereignissen bei mit Chantix behandelten Patienten höher waren als bei Placebo, wie folgt: Übelkeit (3% vs. 0, 5% für Placebo), Schlaflosigkeit (1, 2% vs. 1, 1% für Placebo) und abnormale Träume (0, 3% vs. 0, 2% für Placebo).Raucherentwöhnung, mit oder ohne Behandlung, ist mit Nikotinentzugssymptomen verbunden und wurde auch mit der Verschlimmerung der zugrunde liegenden psychiatrischen Erkrankung in Verbindung gebracht.

Klinische Studienerfahrung

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

Während der Prämarketing-Entwicklung von Chantix wurden über 4500 Probanden Chantix ausgesetzt, wobei über 450 für mindestens 24 Wochen und ungefähr 100 für ein Jahr behandelt wurden. Die meisten Studienteilnehmer wurden 12 Wochen oder weniger behandelt.

Das häufigste unerwünschte Ereignis im Zusammenhang mit der Chantix-Behandlung ist Übelkeit, die bei 30% der mit der empfohlenen Dosis behandelten Patienten auftritt, verglichen mit 10% bei Patienten, die ein vergleichbares Placebo-Regime einnehmen.

Tabelle 3 zeigt die unerwünschten Ereignisse für Chantix und Placebo in den 12-wöchigen Prämarketing-Studien mit fester Dosis und Titration in der ersten Woche . Unerwünschte Ereignisse wurden mithilfe des Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA, Version 7.1) kategorisiert.

MedDRA High Level Group Terms (HLGT), die bei ≥ 5% der Patienten in der Chantix 1 mg zweimal Täglich-Dosisgruppe und häufiger als in der Placebo-Gruppe berichtet wurden, sind aufgeführt, zusammen mit untergeordneten bevorzugten Terms (PT), die bei ≥ 1% der Chantix-Patienten berichtet wurden (und mindestens 0,5% häufiger als Placebo). Eng verwandte bevorzugte Begriffe wie ‚Schlaflosigkeit‘, ‚Anfängliche Schlaflosigkeit‘, ‚Mittlere Schlaflosigkeit‘, ‚Erwachen am frühen Morgen‘ wurden gruppiert, aber einzelne Patienten, die zwei oder mehr gruppierte Ereignisse berichteten, werden nur einmal gezählt.Tabelle 3: Häufige behandlungsbedingte Nebenwirkungen (%) in den placebokontrollierten Studien mit fester Dosis (HLGTs ≥ 5% der Patienten in der 1 mg Chantix zweimal täglich-Gruppe und häufiger als Placebo und PT ≥ 1% in der 1 mg Chantix zweimal täglich-Gruppe und 1 mg Chantix zweimal täglich mindestens 0.5% more than Placebo)

SYSTEM ORGAN CLASS High Level Group Term Preferred Term	Chantix 0.5 mg BID N=129	Chantix 1 mg BID N=821	Placebo N=805
GASTROINTESTINAL (GI)
GI Signs and Symptoms
Nausea	16	30	10
Abdominal Pain *	5	7	5
Flatulence	9	6	3
Dyspepsia	5	5	3
Vomiting	1	5	2
GI Motility/Defecation Conditions
Constipation	5	8	3
Gastroesophageal reflux disease	1	1	0
Salivary Gland Conditions
Dry mouth	4	6	4
PSYCHIATRIC DISORDERS
Sleep Disorder/Disturbances
Insomnia†	19	18	13
Abnormal dreams	9	13	5
Sleep disorder	2	5	3
Nightmare	2	1	0
NERVOUS SYSTEM
Headaches
Headache	19	15	13
Neurological Disorders NEC
Dysgeusia	8	5	4
Somnolence	3	3	2
Lethargy	2	1	0
GENERAL DISORDERS
General Disorders NEC
Fatigue/Malaise/Asthenia	4	7	6
RESPIR/THORACIC/MEDIAST
Respiratory Disorders NEC
Rhinorrhea	0	1	0
Dyspnea	2	1	1
Upper Respiratory Tract Disorder	7	5	4
SKIN/SUBCUTANEOUS TISSUE
Epidermal and Dermal Conditions
Rash	1	3	2
Pruritis	0	1	1
METABOLISM & NUTRITION
Appetite/General mNutrition Disorders
Increased appetite	4	3	2
Decreased appetite/Anorexia	1	2	1
*Includes PTs Abdominal (pain, pain upper, pain lower, discomfort, tenderness, distension) and Stomach discomfort †Includes PTs Insomnia/Initial insomnia/Middle insomnia/Early morning awakening

Das Gesamtmuster und die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse während der längerfristigen Prämarketing-Studien war ähnlich wie in Tabelle 3 beschrieben, obwohl einige der häufigsten Ereignisse von einem größeren Anteil der Patienten mit Langzeitanwendung berichtet wurden (z. B. Übelkeit wurde bei 40% der Patienten berichtet, die mit Chantix 1 mg zweimal täglich in einer einjährigen Studie im Vergleich zu 8% der mit Placebo behandelten Patienten).

Im Folgenden finden Sie eine Liste der behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse, die von Patienten berichtet wurden, die während aller klinischen Studien vor der Markteinführung mit Chantix behandelt und basierend auf gepoolten Daten aus 18 placebokontrollierten Studien vor und nach der Markteinführung aktualisiert wurden, darunter etwa 5.000 Patienten, die mit Vareniclin behandelt wurden. Unerwünschte Ereignisse wurden mit MedDRA, Version 16.0, kategorisiert. Die Auflistung umfasst nicht die Ereignisse, die bereits in den vorherigen Tabellen oder an anderer Stelle in der Kennzeichnung aufgeführt sind, die Ereignisse, für die eine Drogenursache entfernt lag, die Ereignisse, die so allgemein waren, dass sie nicht aussagekräftig waren, und die Ereignisse, die nur einmal gemeldet wurden und keine erhebliche Wahrscheinlichkeit hatten, akut lebensbedrohlich zu sein.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems. Selten: Anämie, Lymphadenopathie. Selten: Leukozytose, Splenomegalie, Thrombozytopenie.

Herzerkrankungen. Selten: Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzklopfen, Tachykardie. Selten: akutes Koronarsyndrom, Arrhythmie, Vorhofflimmern, Bradykardie, Herzflattern, Cor pulmonale, koronare Herzkrankheit, ventrikuläre Extrasystolen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths. Selten: Tinnitus, Schwindel. Selten: Taubheit, Morbus Meniere.

Endokrine Störungen. Selten: Schilddrüsenerkrankungen.

Augenerkrankungen. Selten: Konjunktivitis, Augenreizung, Augenschmerzen, verschwommenes Sehen, Sehbehinderung.

Selten: vorübergehende Blindheit, subkapsulärer Katarakt, trockenes Auge, Nachtblindheit, Augengefäßerkrankung, Photophobie, Glaskörperschwimmer.

Gastrointestinal Disorders. Frequent: diarrhea, toothache. Infrequent: dysphagia, eructation, gastritis, gastrointestinal hemorrhage, mouth ulceration. Rare: enterocolitis, esophagitis, gastric ulcer, intestinal obstruction, pancreatitis acute.

General Disorders and Administration Site Conditions. Frequent: chest pain. Infrequent: chest discomfort, chills, edema, influenza-like illness, pyrexia.

Hepatobiliary Disorders. Rare: gall bladder disorder.

Investigations. Frequent: liver function test abnormal, weight increased. Infrequent: electrocardiogram abnormal. Selten: Muskelenzym erhöht, Urinanalyse abnormal.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen. Selten: Diabetes mellitus, Hypoglykämie. Selten: Hyperlipidämie, Hypokaliämie.

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes. Häufig: Arthralgie, Rückenschmerzen, Myalgie. Selten: Arthritis, Muskelkrämpfe, Muskel-Skelett-Schmerzen. Selten: Myositis, Osteoporose.

Störungen des Nervensystems. Häufig: Aufmerksamkeitsstörung, Schwindel. Selten: Amnesie, Krämpfe, Migräne, Parosmie, Synkope, Tremor. Selten: gleichgewichtsstörung, zerebrovaskulärer Unfall, Dysarthrie, geistige Beeinträchtigung, Multiple Sklerose, Nervenlähmung VII., Nystagmus, psychomotorische Hyperaktivität, beeinträchtigte psychomotorische Fähigkeiten, Restless-Legs-Syndrom, sensorische Störung, transitorische ischämische Attacke, Gesichtsfelddefekt.

Psychiatrische Erkrankungen. Selten: Dissoziation, verminderte Libido, Stimmungsschwankungen, abnormales Denken. Selten: Bradyphrenie, Desorientierung, euphorische Stimmung.

Nieren- und Harnwegserkrankungen. Selten: Nykturie, Pollakisurie, Urinanomalie. Selten: nephrolithiasis, Polyurie, akutes Nierenversagen, Harnröhrensyndrom, Harnverhalt.

Erkrankungen des Fortpflanzungssystems und der Brust. Häufig: Menstruationsstörungen. Selten: erektile Dysfunktion. Selten: sexuelle Dysfunktion.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums. Häufig: Atemwegserkrankungen. Selten: Asthma, Nasenbluten, allergische Rhinitis, Entzündung der oberen Atemwege. Selten: Pleuritis, Lungenembolie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes. Selten: Akne, trockene Haut, Ekzeme, Erytheme, Hyperhidrose, Urtikaria. Selten: Lichtempfindlichkeitsreaktion, Psoriasis.

Gefäßerkrankungen. Selten: Hitzewallungen. Selten: Thrombose.

Chantix wurde auch in Postmarketing-Studien untersucht, darunter:

• (1) eine Studie, die bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) durchgeführt wurde,
• (2) eine Studie, die bei allgemein gesunden Patienten durchgeführt wurde (ähnlich denen in den Prämarketing-Studien), in denen sie ein Abbruchdatum zwischen den Tagen 8 und 35 der Behandlung auswählen durften („alternative Abbruchdatum-Instruktionsstudie“),
• (3) eine Studie, die bei Patienten durchgeführt wurde, denen es nicht gelungen war, während einer früheren Chantix-Therapie mit dem Rauchen aufzuhören oder die behandlungsstudie“),
• (4) eine Studie bei Patienten mit stabiler kardiovaskulärer Erkrankung,
• (5) eine Studie, die bei Patienten mit stabiler Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung durchgeführt wurde,
• (6) eine Studie, die bei Patienten mit Major Depression durchgeführt wurde,
• (7) eine neuropsychiatrische Sicherheitsstudie nach Markteinführung bei Patienten ohne oder mit psychiatrischer Störung in der Vorgeschichte und
• (8) eine Studie bei Patienten, die nicht in der Lage oder bereit waren, abrupt aufzuhören und die angewiesen wurden, schrittweise aufzuhören („gradual approach to quitting smoking trial“).

Unerwünschte Ereignisse in der Studie mit Patienten mit COPD, in der Alternative quit date Instruction-Studie und in der gradual approach to quitting Smoking-Studie waren ähnlich denen, die in Prämarketing-Studien beobachtet wurden. Zusätzlich berichteten Vareniclin-behandelte Patienten jedoch häufig über Durchfall (6% vs. 4% bei mit Placebo behandelten Patienten), depressive Stimmungsstörungen und -störungen (6% vs. 1%) und andere Stimmungsstörungen und -störungen (5% vs. 2%).

In der Studie mit Patienten mit stabiler kardiovaskulärer Erkrankung wurden im Vergleich zu Prämarketing-Studien mehr Typen und eine größere Anzahl kardiovaskulärer Ereignisse berichtet. Behandlungsbedingte kardiovaskuläre Ereignisse (ontreatment oder 30 Tage nach der Behandlung), die mit einer Häufigkeit ≥ 1% in beiden Behandlungsgruppen in dieser Studie berichtet wurden, waren:

Todesfälle und schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse, die in den 52 Wochen der Studie auftraten (Behandlung emergent und Nicht-Behandlung emergent) wurden von einem verblindeten, unabhängigen Ausschuss beurteilt. Die folgenden behandlungsbedingten adjudizierten Ereignisse traten mit einer Häufigkeit ≥ 1% in beiden Behandlungsgruppen auf:

• nicht tödlicher MI (1,1% vs. 0,3% für Vareniclin bzw. Placebo) und
• Krankenhausaufenthalt wegen Angina pectoris (0,6% vs. 1,1%).

Während der Nachbeobachtungszeit bis zu 52 Wochen ohne Behandlung umfassten die beurteilten Ereignisse:

Einige der Patienten, die eine koronare Revaskularisation benötigten, wurden dem Verfahren im Rahmen der Behandlung von nicht tödlichem MI und Krankenhausaufenthalt wegen Angina pectoris unterzogen. Kardiovaskulärer Tod trat bei 0,3% der Patienten im Vareniclin-Arm und bei 0% auf.6% der Patienten im Placebo-Arm im Verlauf der 52-wöchigen Studie.

In der Studie mit Patienten mit stabiler Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung wurden 128 Raucher unter Antipsychotika randomisiert 2:1 zu Vareniclin (1 mg zweimal täglich) oder Placebo für 12 Wochen mit 12-wöchigem nicht-medikamentösem Follow-up. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse bei Patienten, die Vareniclin einnahmen, waren:

• Übelkeit (24% vs. 14,0% unter Placebo),
• Kopfschmerzen (11% vs. 19% unter Placebo) und
• Erbrechen (11% vs. 9% unter Placebo).

Unter den berichteten neuropsychiatrischen unerwünschten Ereignissen war Schlaflosigkeit das einzige Ereignis, das in beiden Behandlungsgruppen bei ≥5% der Probanden mit einer höheren Rate in der Vareniclin-Gruppe auftrat als unter Placebo (10% vs. 5%). Diese häufigen und neuropsychiatrischen Nebenwirkungen traten während der Behandlung oder innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf. Es gab keine konsistente Verschlechterung der Schizophrenie in beiden Behandlungsgruppen, gemessen anhand der positiven und negativen Syndromskala. Es gab keine allgemeinen Veränderungen der extrapyramidalen Zeichen, gemessen an der Simpson-Angus-Bewertungsskala. Die Columbia-Suicide Severity Rating Scale wurde zu Studienbeginn und bei Klinikbesuchen während der Behandlungs- und Nichtbehandlungsphase angewendet.

Über die Hälfte der Patienten hatte eine lebenslange Vorgeschichte von suizidalem Verhalten und / oder Suizidgedanken (62% unter Vareniclin vs. 51% unter Placebo), aber zu Studienbeginn berichteten keine Patienten in der Vareniclin-Gruppe über suizidales Verhalten und / oder Suizidgedanken gegenüber einem Patienten in der Placebo-Gruppe (2%). Suizidales Verhalten und/oder Suizidgedanken wurden bei 11% der mit Vareniclin behandelten und 9% der mit Placebo behandelten Patienten während der Behandlungsphase berichtet.

Während der Nachbehandlungsphase wurde bei 11% der Patienten in der Vareniclin-Gruppe und bei 5% der Patienten in der Placebo-Gruppe über suizidales Verhalten und/oder Suizidgedanken berichtet. Viele der Patienten, die in der Nachbeobachtungsphase über suizidales Verhalten und Suizidgedanken berichteten, hatten solche Erfahrungen in der Behandlungsphase nicht berichtet.

In beiden Behandlungsgruppen traten jedoch kurz (innerhalb einer Woche) nach Absetzen der Behandlung keine neuen Suizidgedanken oder -verhaltensweisen auf (ein Phänomen, das in Berichten nach Markteinführung festgestellt wurde). Es gab keine abgeschlossenen Selbstmorde. Es gab einen Selbstmordversuch bei einem mit Vareniclin behandelten Patienten. Die begrenzten verfügbaren Daten aus dieser einzigen Studie zur Raucherentwöhnung reichen nicht aus, um Schlussfolgerungen zu ziehen.

In der Studie mit Patienten mit Major Depression waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse (≥ 10%) bei Probanden, die Vareniclin einnahmen:

• Übelkeit (27% vs. 10% unter Placebo),
• Kopfschmerzen (17 vs. 11%),
• abnormale Träume (11% vs. 8%),
• Schlaflosigkeit (11% vs. 5%) und
• Reizbarkeit ( 11% vs. 8%).

Darüber hinaus wurden die folgenden psychiatrischen Nebenwirkungen bei ≥ 2% der Patienten in beiden Behandlungsgruppen (Vareniclin bzw. Placebo) berichtet:

Patienten, die mit Vareniclin behandelt wurden, berichteten häufiger als Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, über eines von verschiedenen Ereignissen im Zusammenhang mit Feindseligkeit und Aggression (3% vs. 1%). Psychiatrische Skalen zeigten keine Unterschiede zwischen der Vareniclin- und der Placebogruppe und keine allgemeine Verschlechterung der Depression während der Studie in beiden Behandlungsgruppen. Der Prozentsatz der Probanden mit Suizidgedanken und / oder suizidalem Verhalten war zwischen der Vareniclin- und der Placebo-Gruppe während der Behandlung (6% bzw. 8%) und der Nichtbehandlungs-Nachbeobachtung (6% bzw. 6%) ähnlich. Es gab ein Ereignis vorsätzlicher Selbstverletzung / möglichen Selbstmordversuchs während der Behandlung (Tag 73) bei einem Probanden in der Placebogruppe. Selbstmord konnte bei einem Probanden nicht ausgeschlossen werden, der 76 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments in der Vareniclin-Gruppe an einer Überdosis illegaler Drogen starb.

In der Studie mit Patienten ohne oder mit psychiatrischen Störungen in der Vorgeschichte waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse bei mit Vareniclin behandelten Probanden ähnlich denen, die in Prämarketing-Studien beobachtet wurden. Unerwünschte Ereignisse, die bei ≥ 10% der mit Vareniclin behandelten Probanden in der gesamten Studienpopulation berichtet wurden, waren Übelkeit (25% vs. 7% unter Placebo) und Kopfschmerzen (12% vs. 10% unter Placebo).Darüber hinaus wurden die folgenden psychiatrischen Nebenwirkungen bei ≥ 2% der Patienten in beiden Behandlungsgruppen (Vareniclin vs. Placebo) nach Kohorte berichtet. Für die nicht-psychiatrische Kohorte waren diese unerwünschten Ereignisse

Für die psychiatrische Kohorte waren diese unerwünschten Ereignisse:

Erfahrungen nach der Markteinführung

Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden während der Anwendung von Chantix nach der Zulassung berichtet. Da diese Ereignisse freiwillig aus einer Population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Bei Patienten, die versuchten, während der Einnahme von Chantix mit dem Rauchen aufzuhören, gab es Berichte über:

• Depression,
• Manie,
• Psychose,
• Halluzinationen,
• Paranoia,
• Wahnvorstellungen,
• Mordgedanken,
• Aggression,
• Feindseligkeit,
• Angst und Panik sowie
• Selbstmordgedanken, Selbstmordversuch und vollendeter Selbstmord.

Nach Markteinführung gab es Berichte über neue oder sich verschlechternde Anfälle bei Patienten, die mit Chantix behandelt wurden.

Nach Markteinführung gab es Berichte über Patienten, die während der Einnahme von Chantix eine erhöhte berauschende Wirkung von Alkohol hatten. Einige berichteten von neuropsychiatrischen Ereignissen, einschließlich ungewöhnlichem und manchmal aggressivem Verhalten.

Es gab Berichte über Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Angioödem.

Es gab auch Berichte über schwerwiegende Hautreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema multiforme, bei Patienten, die Chantix einnahmen. Es gab Berichte über Myokardinfarkt (MI) und zerebrovaskuläre Unfälle (CVA) einschließlich ischämischer und hämorrhagischer Ereignisse bei Patienten, die Chantix einnahmen. In der Mehrzahl der gemeldeten Fälle hatten die Patienten vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankungen und / oder andere Risikofaktoren. Obwohl Rauchen ein Risikofaktor für MI und CVA ist, kann aufgrund des zeitlichen Zusammenhangs zwischen Medikamenteneinnahme und Ereignissen eine beitragende Rolle von Vareniclin nicht ausgeschlossen werden.

Es gab Berichte über Hyperglykämie bei Patienten nach Beginn der Behandlung mit Chantix. Es gab Berichte über Somnambulismus, von denen einige bei mit Chantix behandelten Patienten zu schädlichem Verhalten für sich selbst, andere oder Eigentum führten.