artikler, se p 2919, 2931, 2960, 2963 og 2967

moderne reperfusionsbehandling til de tidlige stadier af akut myokardieinfarkt, hvilket virkelig er ret mirakuløst, hvis du holder pause for at tænke over det, opstod fra en grundlæggende forståelse af koronar trombose. Kan vi en dag også kunne genoprette funktionen for patienter, der kommer om dage eller endda år efter et myokardieinfarkt? Hvis vi nogensinde vil udvikle biologiske behandlinger, der gendanner hjertefunktionen gennem vævsregenerering, er vi nødt til at forstå det grundlæggende. Således er hvordan kardiomyocytterne i hjertet genopfylder sig mere end en akademisk nysgerrighed, fordi denne grundlæggende forståelse sandsynligvis vil være afgørende for at opbygge vellykkede regenerative strategier for svigtende hjerter.

i dette nummer af cirkulation tacklede 5 grupper af efterforskere det samme biologiske spørgsmål, og alle nåede den samme konklusion: at celler i hjertet, der udtrykker Sca-1-celleoverfladeantigenet, ikke bliver kardiomyocytter i nogen meningsfuld grad og i stedet bliver endotelceller. Disse artikler tilføjer til den voksende mængde bevis for, at vores nye kardiomyocytter hos voksne pattedyr stammer fra allerede eksisterende kardiomyocytter og sjældent (hvis overhovedet) fra voksne hjertestamceller.1 Imidlertid giver disse nye artikler ikke kun et stykke af puslespillet om myokardbiologi; sammen giver artiklerne også perspektiv på, hvordan videnskaben udvikler sig over tid til gavn for os alle. For at forklare dette punkt er det værd at overveje, hvordan begrebet voksne hjertestamceller begyndte.

voksne stamceller er celler, der kan forny sig selv og også differentiere sig til forskellige celletyper i karrus 2. Der er veletablerede eksempler på voksne stamceller i for eksempel det hæmatopoietiske system, tarmepitelet og hårsækken.2 For cirka 15 år siden var voksne stamceller spændende for alle områder af pattedyrbiologi af gode grunde.3 brugen af embryonale stamceller var meget kontroversiel af etiske og religiøse grunde; derfor syntes voksne stamceller at være løsningen på regenerering af humane væv. Bush var præsident for USA, og han støttede voksen stamcelleforskning, men modsatte sig embryonal stamcelleforskning.4 voksne stamceller kan potentielt isoleres fra et eksisterende væv (muligvis endda en lille biopsi eller en blodprøve), udvides og derefter bruges til at skabe ubegrænset antal af en patients egne differentierede celler. Uanset hvad vævet af interesse, ønskede efterforskere at identificere og isolere vævets formodede endogene voksne stamceller.

begrebet residente voksne hjertestamceller var derfor ekstremt attraktivt, fordi isolering og udnyttelse af en sådan celle teoretisk kunne generere nye autologe celler til rekonstituering af beskadigede hjerter. Hver patient kunne i det væsentlige være deres egen kardiomyocytdonor. Udfordringen for kardiovaskulære efterforskere var at finde voksne hjertestamceller; uden en celleoverflademarkør til at identificere cellerne var det som at lede efter en nål i en høstak uden at vide, hvordan en nål ser ud. Således vendte adskillige efterforskere naturligvis til det voksne hæmatopoietiske system, hvor velkarakteriserede celleoverflademolekyler som c-kit og Sca-1 allerede var blevet identificeret på stamceller. (C-kit-historien har fået sit eget liv og vil ikke blive diskuteret i detaljer i denne korte redaktionelle.)

Sca-1 er medlem af Ly6 protein superfamilien; der er mindst 35 humane og 61 mus Ly6 proteiner.5 funktionen af musens Sca-1 – celleoverfladeprotein er stadig ukendt, og der er ingen klar menneskelig modstykke (ortholog) af musens Sca – 1-protein; regionen af musegenomet, der koder for Sca-1 og flere andre Ly6-proteiner, er fraværende i det humane genom.5 i 2003 Oh et al6 rapporterede isolering af Sca-1+ celler fra musemyokardium; disse celler kunne dyrkes og styres mod tilsyneladende kardiomyocytter i laboratoriet. Desuden syntes Sca-1+ – celler, når de blev injiceret i skadede mushjerter, at smelte sammen med kardiomyocytter og differentiere til kardiomyocytter. Imidlertid afspejler transplantation af celler muligvis ikke deres endogene naturlige rolle, og således studerede Uchida et al7 en mus, der udtrykte et fluorescerende protein på celler, der på et tidspunkt udtrykte Sca-1. Brug af mus, der er genetisk konstrueret til at markere celler, der udtrykker et gen, tillader en at følge disse celler over tid, en teknik i udviklingsbiologi kaldet “lineage mapping.”Uchida et al konkluderede, at ikke-kardiomyocytter, der udtrykte Sca-1, kontinuerligt genererer kardiomyocytter gennem hele livet med en høj hastighed.7

begrebet Sca-1+ celler som voksne hjertestamceller er indtil nu ikke blevet undersøgt fuldt ud af det bredere videnskabelige samfund. I dette nummer af cirkulation, 2 originale grundforskningsartikler og 3 forskningsbreve adresserer dette koncept med ny mus genteknologi teknologi. Undersøgelsen af Neidig et al8 beskriver introduktion af en lægemiddelinducerbar (tamoksifen, der i vid udstrækning anvendes til kortlægning af afstamning) rekombinase i musegenomet ved Sca-1-locus. Ved at aktivere rekombinasen med tamoksifen og markere Sca-1+-celler bestemte de, at Sca-1+ – celler blev endotelceller, med meget få kardiomyocytter markeret. 9 anvendte den inducerbare rekombinase-metode og genererede også en konstitutiv (altid tændt) rekombinase ved Sca-1-locus; de fandt ud af, at Sca-1+ – celler genererede hjertevaskulatur under udvikling, under aldring og efter skade, med et trivielt Bidrag til kardiomyocytpopulationen. 10 konstruerede en række genetisk ændrede mus til at identificere og spore Sca-1+ celler i hjertet; de fandt ud af, at Sca-1+ celler kun er af endotellinjen. En fjerde undersøgelse foretaget af Tang et al11 genererede en ny mus med den inducerbare Cre-rekombinase lavet sammen med Sca-1-proteinet og med en selvspaltende peptidsekvens mellem Cre-proteinet og det endogene Sca-1-protein; denne strategi forstyrrer ikke den endogene produktion af Sca-1-proteinet. Tang et al11 fandt, at der ikke opstod kardiomyocytter fra Sca-1+-cellerne, hvor Sca-1+ – celler genererede overvejende endotelceller og fibroblaster. Endelig isolerede en femte undersøgelse af Soonpaa et al12 Sca-1+ celler fra mus, der udtrykte et fluorescerende reporterprotein og en anden reporter, der markerede kardiomyocytkerner; dette gjorde det muligt for efterforskerne at transplantere Sca-1 + celler i skadede hjerteceller og afgøre, om cellerne blev kardiomyocytter. Soonpaa et al fandt ingen kardiomyocytter, der stammer fra de transplanterede Sca-1+ celler.

Ved hjælp af mange forskellige teknikker i mange forskellige laboratorier viser disse 5 undersøgelser, at Sca-1+ celler i hjertet sjældent bliver kardiomyocytter, og den dominerende skæbne for en Sca-1+ hjertecelle er at blive en endotelcelle (figur). I eftertid bør vi ikke være overrasket over, at Sca-1+ celler og C-kit+ celler også 13 bliver overvejende endotelceller i hjertet, fordi disse markører blev beskrevet i hæmatopoietiske stamceller. Endotelceller og hæmatopoietiske stamceller deler også mange markører og udviklingsmæssige oprindelser.

gjorde efterforskerne, der oprindeligt foreslog Sca-1+ celler som voksne hjertestamceller, noget forkert? Absolut ikke. Dette er efterforskere, der har udført fremragende videnskab gennem deres fremtrædende karriere. Disse tidligere undersøgelser brugte de bedste teknikker på det tidspunkt og rapporterede observationer, der stadig er gyldige for de anvendte tilgange. Spørgsmålet om endogene Sca-1+-cellers rolle manglede imidlertid, og det ventede på de afstamningskortlægningsmetoder, der diskuteres heri. Som et eksempel på, hvordan nye teknikker kan ændre konklusioner,udførte mit eget laboratorium undersøgelser for et årti siden, der antydede vigtigheden af voksne hjertestamceller, 14 kun for senere at opdage med mere avanceret teknologi, at eksisterende kardiomyocytter er den primære kilde til en ny myocytgenerering i det voksne pattedyrs hjerte.15 selv om undersøgelserne i dette Cirkulationsudgave strengt eliminerer konceptet om, at Sca-1+-celler genererer signifikante kardiomyocytter i musen, eliminerer de ikke muligheden for, at hjerte-Sca-1+ – celler kan manipuleres produktivt i laboratoriet. Endelig kan udvidelsen af Sca-1+ endotelpuljen give ny indsigt i angiogenese, og derfor bør Sca-1+ celler fortsætte som et undersøgelsesområde.

sammenfattende indikerer denne samling af nye data, at endogene Sca-1+ – celler ikke er en vigtig kilde til kardiomyocytter hos voksne pattedyr, hvilket tilføjer til konceptet, at kardiomyocytter selv er de celler, der genererer nye kardiomyocytter i det voksne hjerte.16 er dette et tilfælde, hvor en gruppe efterforskere beviser, at en anden gruppe efterforskere er forkert, eller er det nye teknikker, der fører til en ændring i fortolkningen? Sidstnævnte er tilfældet her, fordi dette i sagens natur er selve videnskabsprocessen, der arbejder mod en konsensusforståelse af et koncept med iterationer, der anvender den bedste tilgængelige teknologi på det tidspunkt. Og for det bør vi bifalde efterforskerne, der forfulgte de voksne stamcellestudier i dette nummer af cirkulation, og efterforskerne, der også startede eventyret. I det lange løb er videnskab mere en holdsport end en individuel.

fodnoter