observationen om, at aterosklerotisk plak har tendens til at forekomme nær arterielle bifurkationer og bøjninger har ført til den bredt accepterede forestilling om, at hæmodynamiske kræfter spiller en vigtig rolle i udviklingen og progressionen af aterosklerose.1 fordi disse kræfter primært bestemmes af kargeometri, er det blevet antydet, at visse individer kan have højere risiko for at udvikle åreforkalkning i kraft af deres særlige vaskulære geometri.2 En tidlig undersøgelse viste ringe forskel mellem grendiametre og vinkler målt fra plane angiogrammer af normale og syge halspulsårer;3 imidlertid, efterfølgende undersøgelser af en række forgreningsbeholdere, inklusive carotis bifurcation, har givet kvalificeret støtte til denne geometriske risikohypotese.4-9

centralt for begrebet geometrisk risiko for aterosklerose er antagelsen om, at fartøjets geometri varierer tilstrækkeligt bredt på tværs af befolkningen. En nylig analyse af angiogrammer fra næsten 3000 patienter i European carotis Surgical Trial (ECST) viste overbevisende, at der var store interindividuelle variationer i diameter og arealforhold for carotis bifurcation.10 på trods af forsøg på at minimere de sekundære virkninger af sygdom på geometri ved at udelukke kar med 30% stenose, indrømmede forfatterne imidlertid, at tidlige atheromatøse ændringer, der ikke kunne påvises i konventionelle angiogrammer, kunne have ført til en overvurdering af den anatomiske variation. At dette kan have været tilfældet antydes af rutinemæssig klinisk erfaring, at udvidede og snoede halspulsårer er hyppigere hos ældre versus unge forsøgspersoner. Derfor, mod vores mål om at belyse forholdet mellem vaskulær hæmodynamik og åreforkalkning, vi satte os for at teste, kvantitativt, hypotesen om, at carotis bifurcations af unge voksne, Ja, udviser mindre interindividuel variabilitet end hos ældre forsøgspersoner.

metoder

den unge gruppe bestod af 25 tilsyneladende sunde frivillige (24 liter 4 år; rækkevidde, 19 Til 38 år; 14 M:11 F). En kontrolgruppe på 25 ældre forsøgspersoner (63 til 10 år; rækkevidde, 42 Til 75 år; 12 M:13 F) blev rekrutteret blandt asymptomatiske patienter, der blev fulgt på Stroke Prevention and Atherosclerosis Research Center (London). Inklusionskriterierne var karrus 30% stenose bilateralt baseret på tidligere dupleks ultralydundersøgelse og ingen kontraindikationer for Mr. Etikanmeldelsesrådet for vores universitet godkendte den eksperimentelle protokol, og alle fagene gav informeret samtykke.

baseline demografiske karakteristika for den ældre gruppe var som følger: 14 (56%) var hypertensive, 4 (16%) havde diabetes mellitus, 1 (4%) var en nuværende ryger, 5 (20%) var ekssmokere, BMI var 27,6 liter 2,8 kg/m2, totalt kolesterol var 5,44 liter 1,17 mmol/L, triglycerider var 1,97 liter 1,81 mmol/L og totalt plakområde11 var 0,881 kg 0,611 cm2. Demografiske data blev ikke indsamlet for den unge Gruppe.

billeddannelse og Lumenrekonstruktion

MR blev udført på en 1,5-t Signa-scanner (ge Medical Systems) ved hjælp af bilaterale fasede array-spoler. Efter lokalisering blev begge carotis bifurcationer afbildet samtidigt med en perifert gated sort blod MR-protokol, som i gennemsnit erhvervede 28 liter 2 mm tykke, tværgående, sammenhængende skiver med 0,313 mm nominel opløsning i Plan. Scan parametre inkluderet 2D hurtig-spin ekko, 8 cm tykke overlegne og ringere mætningsbånd, 160 liter 160 mm2 synsfelt, 512 liter 384 anskaffelsesmatrice, 2R-R gentagelsestid, 15 ms ekkotid og 4 ekko toglængde. Samlet anskaffelsestid, inklusive den indledende lokaliseringsscanning, var typisk 15 minutter pr.emne.

Lumengrænser for venstre og højre fælles, indre og ydre carotisarterier (henholdsvis CCA, Ica og ECA) blev ekstraheret fra hvert af de sorte blodbilleder ved hjælp af en halvautomatisk teknik.12 distale grene af ECA blev udelukket på grund af deres lille størrelse. Den resulterende stak konturer blev automatisk konverteret til et binært billedvolumen, inden for hvilket en 3D diskret dynamisk kontur13 blev oppustet for at definere 3D-lumengeometrien. Yderligere detaljer om billeddannelse og digital rekonstruktion af carotis bifurcation findes andre steder.14

Geometrisk karakterisering

en gang digitalt rekonstrueret blev hver 3D-lumengeometri udsat for en ny, fuldautomatisk geometrisk karakterisering. I tidligere undersøgelser, fartøjets dimensioner og forhold er blevet målt på forskellige steder, typisk defineret i form af en nominel afstand fra et brugeridentificeret vartegn som bifurcationspidsen og varierer ofte i definition fra undersøgelse til undersøgelse. I denne undersøgelse forsøgte vi at foretage målinger baseret på mere strenge og objektive kriterier, både for at minimere operatørens bias og for at tilskynde til standardisering af geometriske definitioner til fremtidige undersøgelser.

som illustreret i figur 1a blev centerlinier først genereret fra CCA til hver af Ica-og ECA-grene. Ifølge deres definition er hver centerlinie vært for centre af kugler med maksimal radius indskrevet i fartøjet. (I praksis tilnærmer diameteren af en maksimalt indskrevet kugle fartøjets mindste diameter.) Disse midterlinjekanaler og deres tilknyttede kugleradier blev derefter brugt til at identificere bifurkationens oprindelse og nominelle plan og til at opdele fartøjet i dets 3 bestanddele.15 Geometrisk karakterisering fortsatte derefter med hensyn til dette fartøjsspecifikke koordinatsystem.

for at definere objektive geometriske parametre for bifurcationer med forskellige former og størrelser definerede vi først en afstandsmåling langs midtlinjerne baseret på de maksimalt indskrevne kugler. Som illustreret i figur 1b, startende fra hver midterlinie oprindelse (dvs.CCA0, ICA0 og ECA0) og bevæger sig væk fra bifurcationen, blev midten af den maksimalt indskrevne kugle tangent til det respektive punkt identificeret (dvs. CCA1, ICA1 og ECA1). Gentagelse af denne proces producerede en række punkter med Afstand 1 kugleradius fra hinanden, hvilket giver en robust og objektiv analog til den almindelige praksis med at identificere fartøjsplaceringer baseret på et integreret antal nominelle fartøjsdiametre eller radier.

for at beregne de gensidige vinkler af grenene, der kommer ud af bifurcationen, blev grenretninger først defineret som vektorerne, der strækker sig fra grenens Oprindelse (CCA0, ICA0 og ECA0) til en punkt 1 kugle radius distal (CCA1, ICA1 og ECA1, henholdsvis). Som illustreret i figur 1C blev bifurkationsvinklen derefter defineret simpelthen som vinklen mellem fremspringene af Ica-og ECA-vektorerne på bifurkationsplanet. Tilsvarende blev ICA-vinklen defineret som vinklen mellem fremspringene af CCA-og ICA-vektorer på bifurcationsplanet, mens ICA-planariteten blev defineret som vinklen mellem de ud-af-plane komponenter i CCA-og ICA-vektorerne (figur 1D).

fartøjets tortuositet blev beregnet som L / D−1, hvor, som illustreret for ICA i figur 1a, L er længden af midterlinjen fra oprindelsen til enden af grenen, og D er den euklidiske afstand mellem disse 2 punkter. Tortuositet kan derfor betragtes som den fraktionerede stigning i længden af det krumme kar i forhold til en perfekt lige sti. Således svarer en tortuositet på 0,0 til et perfekt lige fartøj, mens en tortuositet på 0,2 identificerer et fartøj 20% længere end den korteste afstand mellem 2 point.

for at gøre det lettere at sammenligne med data om diameter og arealforhold for Schuls og Rothhus blev 10 tværsnitsarealer og diameter identificeret så langt som muligt væk fra bifurcationen. På grund af den reducerede aksiale dækning, der var tilgængelig fra vores særlige MR-protokol, var det ikke altid muligt at måle disse på steder, der var i overensstemmelse med denne undersøgelse, nemlig hvor karvæggene er parallelle. I stedet definerede vi simpelthen ensartede afstande med hensyn til vores kugle-radius-baserede afstandsmetrik, hvor tværsnitsarealerne blev beregnet. Som illustreret i figur 1b blev disse placeret på punkterne CCA3, ICA5 og ECA1. (Disse placeringer blev valgt til at være i overensstemmelse med dem, der blev brugt af Goubergrits et al.16,17 i deres studier af carotis bifurcation.) Tværsnitsarealer blev defineret ved skæringspunktet mellem hver grenoverflade med planer, der er normale til centerlinier på disse respektive punkter. Bifurcationsarealforholdet blev beregnet som summen af Ica-og ECA-områderne divideret med CCA-området. ICA/CCA, ECA/CCA og ECA / ICA diameterforhold blev beregnet som kvadratroden af de respektive arealforhold, svarende til at antage, at de (typisk ikke-cirkulære) fartøjstværsnit var cirkler med tilsvarende areal.

den kombinerede effekt af scanning-til-scanning og operatørvariabilitet på præcisionen af de digitale lumenrekonstruktioner er tidligere blevet vurderet via gentagen billeddannelse og analyse af 3 ældre forsøgspersoner, der hver er afbildet 3 gange hver med ugentlige intervaller.18 reproducerbarheden af de geometriske parametre blev ligeledes vurderet her ved hjælp af de digitale rekonstruktioner fra denne undersøgelse.

statistisk analyse

for hver geometrisk parameter blev grupper sammenlignet med 2-vejs indlejret ANOVA. To faktorer blev identificeret som potentielle kilder til interindividuel variation i dataene, nemlig aldersgruppe (ung versus ældre) og køn, og derfor blev interaktionen mellem disse inkluderet. Nesting blev introduceret for at redegøre for det faktum, at hvert emne bidrog med 2 fartøjer til dataene. Fordi nogle af de afhængige geometriske variabler (bifurcation vinkel, CCA tortuosity og ICA tortuosity) præsenterede forskellige SDs mellem aldersgrupper (ratio >4), blev en invers transformation anvendt for at korrigere for deres ulige afvigelser før analysen. En systematisk sammenligning af varianserne i de 2 aldersgrupper blev udført ved hjælp af F-test, for hvilke fartøjer blev samlet i samme aldersgruppe uanset køn. Inden for den ældre gruppe blev effekten af demografiske data ved baseline på hver geometrisk parameter tilsvarende testet ved hjælp af indlejret ANOVA. Alle de statistiske analyser blev udført ved hjælp af open source r sprog og miljø til statistisk databehandling (version 1.9). Signifikans blev antaget på et niveau på P= 0,05 / 9=0,0056, hvilket afspejler den sædvanlige værdi korrigeret ifølge Bonferroni-proceduren med antallet af testede geometriske parametre.

resultater

det komplette sæt rekonstruerede carotis bifurcation lumen geometrier for de unge og ældre grupper er præsenteret i henholdsvis figur 2 og 3. Den unge carotis bifurcation ses tydeligt at udvise meget mindre geometrisk variation sammenlignet med de ældre forsøgspersoner, og dette bekræftes af den beskrivende statistik for de geometriske parametre, der er opsummeret i tabel 1. I særdeleshed, F-test afslørede, at interindividuelle variationer i de unge carotis bifurcationsgeometrier var signifikant lavere end for den ældre gruppe. ANOVA afslørede, at aldersgruppering (dvs.ung versus ældre) havde en signifikant effekt på bifurcationsvinklen, ICA-vinklen og CCA-tortuositet. Inden for den ældre gruppe var der ingen signifikante virkninger af baseline-demografi på de geometriske parametre ved anvendelse af den konservative Bonferroni-korrigerede P-værdi på 0,0056; der var imidlertid en næsten signifikant effekt af det samlede plakareal på ICA:CCA-diameterforholdet (P=0,0095) og det relaterede bifurcationsarealforhold (P=0,0058).

endelig, som opsummeret i tabel 2, geometriske parametre var meget reproducerbare, med SDS langt under de respektive interindividuelle variationer observeret for den ældre gruppe og nær eller under dem i den unge Gruppe.

Diskussion

vores undersøgelse bekræfter, at der faktisk er store geometriske variationer i carotid bifurcationsgeometrier hos ældre forsøgspersoner med ringe eller ingen carotidarteriesygdom; yngre kar udviser imidlertid signifikant mindre geometrisk variabilitet. Dette understøtter kvantitativt anekdotisk bevis, der indikerer den relative homogenitet af kargeometri hos unge versus ældre forsøgspersoner. Det antyder også, at data fra ECST-undersøgelsen faktisk kan have været forvirret af de sekundære virkninger af aterosklerose. Den nylige konstatering af en sammenhæng mellem intimal fortykning og ICA oprindelsesvinkel 9 kan også have været forvirret af virkningerne af aterosklerose, fordi vores ledsagende undersøgelse af carotis bifurcation antropometri viste, at orientering af carotis bifurcation i forhold til kroppens sagittale plan (en mængde relateret til ICA oprindelsesvinkel) var signifikant mindre variabel inden for den unge versus ældre gruppe.19

potentielle mangler

På trods af det faktum, at der blev set stærke signifikante forskelle mellem de 2 grupper, forbliver det, at vores stikprøvestørrelse var næsten 2 størrelsesordener mindre end den, der blev brugt til at karakterisere geometrisk variabilitet i ECST-undersøgelsen. Ikke desto mindre afslørede F-tests ingen signifikant forskel mellem vores SDs og dem, der stammer fra ECST-undersøgelsen, bortset fra tilfældet med arealforhold (P<0.0001). Uparrede t-tests afslørede, at vores gennemsnitlige diameter og arealforhold var signifikant højere (P < 0.0001); dette kan dog tilskrives den relativt begrænsede aksiale dækning af vores MR-protokol for sort blod. For at demonstrere dette beregnede vi diameter-og arealforhold fra en detaljeret undersøgelse af carotis bifurcationsdiameter20 og fandt, at Forhold afledt af proksimale steder, der stort set svarer til vores, var tilsvarende højere end dem, der stammer fra distale steder, der tættere matcher dem, der er defineret for ECST-undersøgelsen: 0,78 versus 0,71 (ICA/CCA); 0,75 versus 0,53 (ECA/CCA); 0,97 versus 0,75 (ECA/Ica); og 1,17 versus 0,77 (arealforhold).

denne effekt af valget af målested kan også ses i den bredere sammenligning af vores data med dem fra ECST-undersøgelsen og målinger efter døden af Goubergrits et al.16,17 præsenteret i figur 4: vores målinger blev bevidst foretaget på steder, der kan sammenlignes med dem, der blev brugt i sidstnævnte undersøgelser, og det kan ses, at deres diameter og arealforhold er sammenlignelige med dem i vores ældre gruppe. F-test viste ligeledes ingen signifikante forskelle mellem de interindividuelle variationer inden for disse 2 grupper, mens uparrede t-test kun afslørede signifikante forskelle mellem midlerne til ECA:ICA-diameterforholdet (P=0,0015). Derfor konkluderer vi, at vores data, på trods af at de er trukket fra en relativt lille prøve, er repræsentative for en bredere befolkning. På den anden side, vi bemærker, at sådanne små prøvestørrelser ville være utilstrækkelige til at belyse forholdet mellem fartøjsgeometri og demografi ved baseline, hvilket forklarer, hvorfor vi ikke var i stand til at bekræfte en signifikant effekt af køn21 og plakbyrde9 på fartøjets geometri i vores ældre gruppe.

implikationer for den geometriske Risikohypotese

den uundgåelige implikation af vores fund er, at interindividuel variation i geometrien af carotis bifurcation øges med aldring og / eller sygdom. Selvom det er vanskeligt at adskille disse 2 faktorer, bemærker vi, at data fra ECST-undersøgelsen viste lignende niveauer af variation hos patienter med <30% stenose og patienter uden sygdom, der er tydelige ved angiografi. Herfra udleder vi, at Geometrisk variabilitet ikke nødvendigvis øges med udviklingen af mild sygdom, for ellers ville vi forvente, at disse grupper havde forskellige niveauer af interindividuel variation. Ændringer i carotis bifurcationsgeometri er derfor mere tilbøjelige til at afspejle indflydelsen af tidlig, angiografisk tavs sygdom eller simpelthen den vaskulære aldringsproces. Vores data skelner ikke mellem disse muligheder, skønt den næsten signifikante effekt af det samlede plakareal på ICA:CCA-diameter og bifurcationsarealforhold antyder, at førstnævnte kan være tilfældet. Desuden bemærker vi, at den eneste langsgående undersøgelse af geometrisk risiko for atherosklerose konkluderede, at for lårarterien, ændringer i fartøjets tortuositet forud (angiografisk defineret) aterosklerose udvikling.22 i det mindste antyder disse observationer, at geometrien af carotis bifurcation i ungdommen ikke nødvendigvis forudser dens fremtidige tilstand.

alternativt er det muligt, at de beskedne interindividuelle forskelle i carotis bifurcationsgeometrier hos unge voksne stadig kan give anledning til en geometrisk risiko for åreforkalkning. Dette skyldes, at det for alt fokus på geometri er de lokale hæmodynamiske kræfter induceret af geometri, der giver den mekanistiske forbindelse, der understøtter den geometriske risikohypotese. Følsomheden af lokale hæmodynamiske kræfter til geometri er godt værdsat i kvalitativ forstand, men ikke tilstrækkeligt godt forstået kvantitativt til at vide, hvad “Store” eller “beskedne” interindividuelle variationer i geometri betyder med hensyn til interindividuelle variationer i de hæmodynamiske parametre, der er relevante for aterosklerose. (Dette er klar til at ændre sig i betragtning af den seneste udvikling inden for beregningsvæskedynamik.23) vores reproducerbarhedsdata indikerer stadig, at iboende variabilitet i den ikke-invasive karakterisering af carotis bifurcationsgeometri ved MR er omtrent af samme rækkefølge som interindividuel variabilitet i den unge Gruppe. Selvom dette bekræfter, at niveauerne af interindividuelle variationer observeret i denne undersøgelse—og især de signifikante forskelle mellem interindividuelle variationer inden for de 2 grupper—er reelle og ikke kun en afspejling af iboende målevariabilitet, antyder det en nedre grænse, &30 år gammel, i den alder, hvor geometrisk risiko praktisk kunne påvises.

Resume

vores resultater viser tydeligt, at interindividuelle variationer i geometrien af carotid bifurcation øges signifikant med aldring eller tidlig aterosklerotisk sygdomsprogression. De har dog ikke bevise eller modbevise tanken om, at en persons geometri kan forudsige udvikling og progression af åreforkalkning. Snarere peger de på et mere komplekst indbyrdes forhold mellem vaskulær geometri, lokal hæmodynamik, vaskulær aldring og aterosklerose, hvis belysning næsten helt sikkert vil kræve prospektive undersøgelser.

Vi har vist her, hvordan kombinationen af ikke – invasiv billeddannelse og 3D-billedbehandling kan bruges til at karakterisere fartøjets geometri på en objektiv og reproducerbar måde; og, så, med den stigende anvendelse af MR-angiografi, sådanne prospektive undersøgelser bør være mulige, især i aldersgruppen 30 til 60 år, når geometriske variationer ser ud til at udvikle sig. Med dette i tankerne, vi har placeret vores geometriske karakteriseringsværktøjer i det offentlige domain24 med håb om at tilskynde til standardisering af geometriske definitioner, et skridt, vi mener, vil være afgørende for fremtidige store studier og metaanalyser, der sigter mod at identificere lokale faktorer, der forudsiger vellykket vaskulær aldring.

fodnoter