EPAS første retningslinjer for kræftfremkaldende risikovurdering, offentliggjort i 1986 , var produktet af næsten to årtiers erfaring og videnskabelig konsensusopbygning. EPA har siden fået betydelig erfaring med at anvende kræftrisikovurderingsmetoder. Samtidig er videnskaben om risikovurdering og toksikologisk testning fortsat med at udvikle sig, og EPA har været nødt til at tackle situationer, der ikke udtrykkeligt er diskuteret i retningslinjerne fra 1986, f.eks. børns risikovurdering. Opdateringen af EPA ‘ s retningslinjer for vurdering af kræftfremkaldende stoffer i 2005 konsoliderede agenturets erfaringer og gav mere omfattende og gennemsigtig vejledning om emner, der ikke var fuldt udviklet i de oprindelige retningslinjer, og gav fleksibilitet til at imødekomme forventede fremskridt inden for videnskaben.
i tiden mellem 1996 og 2005 anvendte EPA principperne og procedurerne i udkastet til reviderede retningslinjer fra sag til sag for nye fareidentifikationer og dosisresponsvurderinger ved hjælp af foreløbige udkast til retningslinjer, der repræsenterede udviklingen af risikovurderingsmetoder snarere end et dramatisk skift i metodologien. Siden 2005 har EPA anvendt de nye retningslinjer fra 2005, der afspejler EPA ‘ s akkumulerede erfaring og fremskridt i vores viden om kræftvurdering. På den anden side er vurderinger af mange stoffer, der blev udarbejdet i henhold til retningslinjerne fra 1986, fortsat gyldige. Derfor afspejler dosis-respons-vurderingerne af kræftfremkaldende stoffer en blanding af anvendelsen af 1986-retningslinjerne og de nyere retningslinjer.
fareidentifikation for kræftfremkaldende virkninger. EPA ‘ s retningslinjer anerkender tre brede kategorier af data: (1) humane data (primært epidemiologiske); (2) resultater af langsigtede forsøgsdyr bioassays; og (3) understøttende data, herunder en række kortvarige test for genotoksicitet og andre relevante egenskaber, farmakokinetiske og metaboliske undersøgelser og struktur-aktivitetsforhold. Ved fareidentifikation af kræftfremkaldende stoffer i henhold til retningslinjerne kombineres humane data, dyredata og understøttende dokumentation for at karakterisere vægten af evidens (ve) vedrørende agentens potentiale som humant kræftfremkaldende stof. De nuværende retningslinjer, der blev afsluttet i 2005, anbefaler at udtrykke ve ved fortællende udsagn snarere end kun hierarkiske kategorier og udtrykke dem separat for oral og inhalationsveje. De generelle kategorier anerkendt af retningslinjerne fra 2005 er :
- kræftfremkaldende for mennesker
- sandsynligvis kræftfremkaldende for mennesker
- antydende bevis for kræftfremkaldende potentiale
- utilstrækkelig Information til vurdering af kræftfremkaldende potentiale
- ikke sandsynligt at være kræftfremkaldende for mennesker
i henhold til retningslinjerne fra 1986 blev dette ve opsummeret som passende for en af flere hierarkiske kategorier:
gruppe A – kræftfremkaldende for mennesker: stoffer med tilstrækkelige humane data til at demonstrere årsagssammenhængen mellem midlet med human cancer (typisk epidemiologiske data).
gruppe B-sandsynligvis kræftfremkaldende for mennesker: Stoffer med tilstrækkelig evidens (dvs.indikativ for en årsagssammenhæng) fra dyrebioassaydata, men enten begrænset menneskelig evidens (dvs. indikativ for en mulig årsagssammenhæng, men ikke eksklusiv alternative forklaringer; gruppe B1) eller med ringe eller ingen humane data (Gruppe B2).
gruppe C – muligvis kræftfremkaldende for mennesker: stoffer med begrænset dyrebevis og ringe eller ingen humane data.
gruppe D – kan ikke klassificeres med hensyn til human carcinogenicitet: stoffer uden tilstrækkelige data hverken til at understøtte eller tilbagevise human carcinogenicitet.
gruppe E – bevis for ikke-carcinogenicitet for mennesker: stoffer, der ikke viser tegn på carcinogenicitet i mindst to passende dyreforsøg i forskellige arter eller i både tilstrækkelige epidemiologiske og dyreforsøg.
for hver HAP, der er blevet vurderet for carcinogenicitet i henhold til begge sæt retningslinjer, viser tabel 1 (PDF) (8pp, 42k) den kategorietiket, der er specificeret i den seneste vurdering (som kan være via de nuværende eller tidligere retningslinjer). På et tidspunkt i fremtiden kan tabellen også indeholde uddrag af fortællende problemer. Disse ve kategorier udtrykker det relative niveau af sikkerhed for, at disse stoffer kan forårsage kræft hos mennesker. Kategorierne angiver specifikt ikke relative niveauer af fare eller grad af konservatisme anvendt til udvikling af en dosis-responsvurdering. F. eks.kan et stof i gruppe C (eventuelt humant carcinogen) i henhold til retningslinjerne fra 1986 medføre en større kræftrisiko for flere mennesker end et andet stof i gruppe A (kendt humant carcinogen), men der er større sikkerhed med hensyn til risikoen forbundet med sidstnævnte. EPA ‘ s VE-klassifikationer er fokuseret på mængden og kvaliteten af beviser for, hvorvidt et stof er kræftfremkaldende for mennesker, ikke på det risikoniveau, et stof kan udgøre. Dosis-respons vurdering for kræftfremkaldende stoffer. Siden offentliggørelsen af EPA ‘ s oprindelige kræftretningslinjer i 1986 er der udviklet betydelig ny viden om processerne for kemisk carcinogenese og evaluering af human kræftrisiko. Retningslinjerne fra 2005 anerkender både lineære og ikke-lineære virkemåder for kræftfremkaldende stoffer. Ved vurdering af dosis-respons-forholdet under retningslinjerne analyseres kræftdata i det observerbare interval ved hjælp af en fælles dosis-respons-model uanset virkningsmåde. Metoden til ekstrapolering til lavere doser fra udgangspunktet kan variere afhængigt af, om de tilgængelige data indikerer en lineær eller ikke-lineær virkningsmåde.
under retningslinjerne er lineær ekstrapolering passende, når beviset understøtter virkningsmåden for genmutation på grund af direkte DNA-reaktivitet eller en anden virkningsmåde, der menes at være lineær i lavdosisregionen. En lineær virkningsmåde vil også være fremgangsmåden, når tilgængelig dokumentation ikke er tilstrækkelig til at understøtte en ikke-lineær ekstrapoleringsprocedure, selv i fravær af bevis for DNA-reaktivitet. Ikke-lineære metoder skal anvendes, hvis der er tilstrækkelig dokumentation til at understøtte en ikke-lineær virkningsmåde.
for lineære kræftfremkaldende stoffer er EPA ‘ s nuværende proces til estimering af kræftrisiko baseret på enhedsrisikoestimatet (URE) til inhalation og den kræftfremkaldende styrkehældning (CPS) til indtagelse. URE repræsenterer den øvre bundne overskydende livstidscancerrisiko, der anslås at skyldes kontinuerlig eksponering for et middel over en levetid i en koncentration på 1 liter/m3 i luft. Fortolkningen af URE ville være som følger: Hvis URE = 1,5 gange 10-6 liter/m3, forventes ikke mere end 1,5 overskydende tumorer at udvikle sig pr.1.000.000 mennesker, hvis de udsættes hele dagen, hver dag i livet til en koncentration på 1 liter af kemikaliet pr. kubikmeter luft. CPS er en øvre grænse, som normalt nærmer sig en 95% konfidensgrænse, på den øgede kræftrisiko fra en levetid oral eksponering for et middel. Dette skøn, normalt udtrykt i andele (af en population) påvirket pr.mg/kg/dag, er generelt forbeholdt anvendelse i lavdosisregionen i dosis-respons-forholdet, det vil sige for eksponeringer svarende til risici mindre end 1 ud af 100. URE og CPS er plausible øvre grænse skøn over risikoen (dvs.den faktiske risiko er sandsynligvis lavere, men kan være større). Men fordi URE og CPS afspejler ikke-kvantificerbare antagelser om effekter ved lave doser, er deres øvre grænser ikke sande statistiske konfidensgrænser. De tabulerede Ure og CPSs blev udviklet af EPA og California EPAOG blev valgt til brug af et prioriteret system.
