abstrakt

tyggetabletter er en alsidig doseringsform, der tilbyder flere fordele, herunder oral lægemiddelafgivelse uden behov for vand, let at sluge, stabilitetsfordelene ved faste doseringsformer og patientcentreret lægemiddelafgivelse. De giver et bekvemt middel til pædiatrisk lægemiddelafgivelse og levering af næringsprodukter såsom tyggelige multivitaminer. Tyggetabletter har også fundet anvendelse i veterinærlægemidler. Dette papir gennemgår overvejelser for formuleringen af tyggetabletter inklusive sensoriske egenskaber, vurdering af tyggeevne, og frigivelse af lægemidler.

tyggetabletter er en meget anvendt doseringsform til levering af farmaceutiske, nutraceutiske og veterinære aktive stoffer. Nogle eksempler på markedsførte produkter er anført i tabel i (1-10). Tyggetabletter kan defineres som tabletter, der er designet til at blive behandlet ved at tygge for at lette frigivelsen af den eller de aktive bestanddele. Som doseringsform har tyggetabletter fordelene ved konventionelle tabletter med hensyn til fremstillbarhed, doseringsnøjagtighed, bærbarhed og langsigtet stabilitet.Derudover Letter tyggetabletter at sluge, da produktet oprindeligt opdeles i partikler i mundhulen. Dette er en nyttig patientcentreret fordel for populationer som pædiatri, for hvem indtagelse af konventionelle tabletter er et problem (11,12,13). Da der ikke er behov for vand til administration, er der en fordel ved bekvemmelighed ved dosering. På trods af den udbredte anvendelse af tyggetabletter har der været få omfattende publikationer om dem siden Mendes et al. i 1989 (14). FDA offentliggjorde en vejledning i 2018 om kvalitetsattributovervejelser for tyggetabletter (15). Disse kvalitetsattributter er opsummeret i tabel II. dette papir giver en gennemgang og opdatering af formuleringsaspekter af betydning for tyggetabletter.

formulering

tyggetabletter kan fremstilles i forskellige former. Nogle børns produkter kommer i dyreformer for at give æstetisk appel til denne specifikke population.Fordi tyggetabletter nedbrydes i munden før indtagelse, kan de samlede tabletvægte være højere end dem, der anvendes til konventionelle (sluge) tabletter, som normalt er mindre end 1000 mg. Antacida tabletter, for eksempel, overstiger ofte et gram i totalvægt.På grund af at tabletterne reduceres oralt til partikler, er der mindre behov for at bruge ovale eller kapselformer, som foretrækkes til store konventionelle tabletter.

mange af formuleringskravene til tyggetabletter svarer til kravene til konventionelle tabletter. Pulverstrøm, komprimerbarhed, ensartethed i indhold og tabletudstødningskrav er afhængige af den fornuftige anvendelse af bulkmidler (fortyndingsmidler), bindemidler, glidanter, smøremidler og anti-tilhængere. Nogle fortyndingsmidler såsom polyoler fungerer også som sødestoffer. Farvestoffer anvendes ofte i pædiatriske produkter for at forbedre æstetisk appel, selvom syntetiske farver bør anvendes med forsigtighed i denne population på grund af negative virkninger. Børnenes multivitaminprodukt, der er anført i tabel i, adresserer dette aspekt ved brug af farver afledt af naturlige ingredienser (f.eks. En væsentlig forskel med hensyn til hjælpestoffer, når tyggetabletter sammenlignes med konventionelle tabletter, er brugen af ingredienser, der adresserer sensoriske egenskaber.

sensoriske faktorer og smagsmaskering

de organoleptiske egenskaber ved tyggetabletter, der er vigtige at overveje, inkluderer smag, eftersmag, lugt, smag, struktur, mundfølelse og visuel æstetik af produktet. Den orale behandling af tyggetabletter gør smagsmaskering til en nødvendighed for de fleste formuleringer. Sødestoffer bruges næsten altid og repræsenterer det enkleste middel til at tackle smagsproblemer.Kombinationer af bulk sødestoffer (f.eks. sukker eller polyoler) med højintensive sødestoffer (f. eks. aspartam) er almindelige.Den relative sødme af nogle sødestoffer, der anvendes i tyggetabletter, er vist i tabel III. ud over den relative sødme skal sødhedsresponsprofilen overvejes. For eksempel har monoammoniumglykyrrhinat, mens det har en langsom indtræden, en langvarig sødme.Blandinger af sødestoffer kan derfor anvendes til at give synergistiske virkninger. Nogle sødestoffer med høj intensitet udviser en bitter smag eller eftersmag med stigende koncentration (16), en virkning, som også kan mindskes ved at kombinere to eller flere sødestoffer (17).

smagsstoffer anvendes almindeligvis i tyggetabletter. Mint og pebermynte smag er populære i antacida tabletter.Pædiatriske produkter bruger ofte frugtbaserede og bubblegum smag.Tørpulverformer af smagsstoffer foretrækkes, da de undgår tab af flygtige aromatiske komponenter under tørring. Af samme grund foretrækkes direkte kompression ofte til fremstilling af tyggetabletter. I tilfælde, hvor der anvendes våd granulering, skal smagsstoffer tilsættes ekstra granulært. Smagsstoffer kan modificeres yderligere ved tilsætning af midler, såsom citronsyre.

når tilsætningen af sødestoffer er utilstrækkelig til at tackle smagsproblemer, enten på grund af den høje dosis af det aktive eller dets iboende bitterhed, kan andre tilgange anvendes, såsom belægning, ionbytterharpikser eller kemisk modifikation af lægemiddelmolekylet. Belægnings-og mikroindkapslingsteknikker er baseret på anvendelse af polymerer eller lipider til dannelse af en fysisk barriere omkring partikler, der forhindrer ubehagelige smagsmolekyler i at komme i direkte kontakt med smagsreceptorer i munden. Coatede partikler blandes med fyldstoffer, desintegreringsmidler og smøremidler inden tablettering.Polymerer, der er uopløselige i spyt, men opløses i mavesyre (f.eks. amino methacrylat copolymer), kan anvendes, hvis en opløsningsprofil med øjeblikkelig frigivelse ønskes. Partikelbelægningsprocesser kan udføres ved hjælp af væske-eller sprøjtet sengeudstyr. Belægninger skal have tilstrækkelig mekanisk fleksibilitet til at modstå både tabletkompressionsprocessen såvel som den orale tyggeproces efter administration.

mundfølelsesfaktorer inkluderer fornemmelse og tekstur. Opløsningen af polyoler er signifikant endoterm, hvilket fører til en køleeffekt. Tabel III viser opvarmningen af opløsningen for nogle bulk sødestoffer. En co-forarbejdet mikrokrystallinsk cellulose og guargummi hjælpestof (Avicel CE-15) er udviklet til tyggetabletter og hævdes at forbedre mundfølelsen (18). Grittiness påvirkes af partikelstørrelse med mindre partikler, der har lavere grittiness og er mere acceptabel.Grittiness kan reduceres ved at bruge pulverpartikelstørrelser mindre end 300 liter (19,20). Stikning til tænderne, overdreven gummihed eller viskositet og chalkiness er også uønsket.

mekaniske egenskaber og tyggeevne

de mekaniske egenskaber af en tablet er vigtige for at sikre tablet holdbarhed og lav sprødhed efter kompression, under emballering, forsendelse og håndtering. For tyggetabletter spiller de en yderligere rolle, da disse doseringsformer skal være let tyggelige. Tabletter med for høj mekanisk styrke kan udgøre en risiko for tænder, proteser eller mandibulære led. Kun få offentliggjorte undersøgelser har undersøgt de mekaniske egenskaber ved markedsførte tyggetabletter (21,22,23).

Tyggeevne kan defineres som lethed eller vanskeligheder ved at bryde en tablet ved mastikering. Mekaniske tests, der er blevet brugt til indirekte at vurdere tyggeevne, inkluderer tabletbrudskraft (hårdhed), trækstyrke og det nyligt udviklede tyggevanskelighedsindeks (23). Disse tests kan udføres både før og efter en kort eksponering for simuleret spyt, hvor sidstnævnte er anvendelig, fordi mange tabletter hurtigt blødgør efter at være anbragt i et vandigt medium.

brudstyrken anvendes i vid udstrækning i medicinalindustrien som et mål for den mekaniske styrke af tabletter.FDA-vejledningen om tyggetabletter anbefaler en øvre grænse for brudstyrke på 12 kiloponds (kp) (15).Da brudkraft er afhængig af tabletstørrelse, vil større tabletter (med lignende sammensætning) have en højere brudkraft.

Brudstyrkemålinger kan anvendes til en række tabletformer, forudsat at tabletterne er i stand til konsekvent at bryde langs en bestemt akse. For eksempel viser figur 1 brugen af en hårdhedstester til at bestemme brudstyrken for en firkantet tablet, der bryder langs dens diagonale akse.trækstyrken kan bruges til at normalisere for tabletstørrelse og give en mere grundlæggende måling af en tablet mekaniske egenskaber. Trækstyrken kan bestemmes ud fra diametral kompression eller bøjning (f.eks. Mens trækstyrker let kan beregnes for runde flade tabletter, udgør andre former en udfordring, da de krævede ligninger er mere komplekse.

Trækstyrkeværdier for runde cylindriske tabletter kan beregnes ved hjælp af ligning 1 (24).

hvor, krup er trækstyrken, F er brudstyrken, D er tabletdiameteren, og H er tablettykkelsen.

Gupta et al. foreslået anvendelse af et tyggevanskelighedsindeks (CDI) til vurdering af tablet tyggbarhed.CDI beregnes ved ligning 2 (23).

hvor F er brudkraften og H er tablettykkelsen.et al. har bestemt CDI-værdierne for nogle kommercielt markedsførte tyggetabletter (25). Disse værdier blev sammenlignet med CDI-værdier fra to tidligere undersøgelser af andre produkter (21,23). Baseret på disse aggregerede data (af 24 forskellige kommercielle tyggetabletprodukter) var den opnåede gennemsnitlige CDI 0,56 Nm (95% konfidensinterval : 0,44–0,67 Nm). Til reference var den gennemsnitlige brudstyrke for de kommercielle produkter 11,5 kp (95% CI: 9,9–13 kp), og den gennemsnitlige trækstyrke var 0,98 MPa (95% CI: 0,85–1,11 Mpa).

lægemiddelfrigivelse

som for enhver doseringsform er lægemiddelfrigivelseskarakteristika for tyggetabletter kritiske for bioydelsen af den aktive ingrediens. Forskellige farmakopier viser en stor grad af variation i desintegrations-og opløsningskravene for tyggetabletter, hvor nogle monografier ikke har nogen krav til test af lægemiddelfrigivelse (26). Udeladelse af disse tests gør det imidlertid udfordrende at evaluere kvaliteten af tyggetabletter og undlader at tage fat på spørgsmålet om, hvad der sker i tilfælde af personer, der sluger tyggetabletter hele.

selvom det er sjældent, er der rapporteret om gastrointestinal påvirkning af (ikke-tyggede) tyggetabletter hos voksne, der fører til indlæggelse (27,28). På trods af disse rapporter, en undersøgelse foretaget af Michele et al. om sikkerheden af tyggetabletter hos børn to år og ældre fandt, at disse produkter var sikre og veltolereret, med medicinske problemer relateret til tyggetabletformulering er ekstremt sjældne (29). Flere af de produkter, der er anført i tabel I, har pædiatriske indikationer. Et nøgleaspekt for at forhindre impaction eller kvælningsrisici er en tyggetablets evne til enten at gå i opløsning eller blødgøre let ved udsættelse for spyt.Ritschel og Koeleman rapporterede, at antacida tabletter, der blev tygget i stedet for at blive slugt, gav hurtigere og mere effektiv lindring (30). Mange tyggetabletprodukter indeholder ikke desintegreringsmidler eller super-desintegreringsmidler, hvilket kan føre til langvarig opløsning, hvis de ikke tygges.Imidlertid, opløsning eller hurtig opløsning er afgørende for at tackle tilfælde, hvor en person utilsigtet sluger en tablet uden at tygge den.Med hensyn til administration falder produkterne i tabel i i fem kategorier:

• tabletter, der skal tygges
• tabletter, der skal tygges eller knuses før administration
• tabletter, der enten kan tygges eller dispergeres i vand før administration
• tabletter, der enten kan tygges eller sluges hele
• tabletter uden specifikke instruktioner om tyggning.

derfor kan tygge, afhængigt af produktet, påvirke in vivo-ydeevnen. En række produkter, der er anført i tabel I, kan tages uden bekymring for fødevareeffekter.

produktet (tabel i) illustrerer brugen af tyggetabletter til levering af lægemidler med langvarig frigivelse. Ligesom mange produkter med langvarig frigivelse fremhæves potentialet for in vivo-dosisdumping i nærvær af alkohol på etiketten. Et andet produkt af note er Videeks, for hvilket grundig tygning eller dispersion i vand er påkrævet for at frigive tilsatte buffere, som beskytter syren labil aktiv, didanosin, fra mavesyre.

veterinærprodukter

tyggetabletter finder også bred anvendelse i veterinærprodukter til hunde og katte. Et eksempel er vist i tabel I i Simparica Trio, som indeholder svineleverpulver, hydrolyseret vegetabilsk protein, sukker og gelatine for at imødekomme hundespecifikke sensoriske krav. På grund af diætforskelle mellem arter adskiller nogle sensoriske krav sig fra menneskers. For eksempel har hunde en præference for dyrebaserede proteiner. Frivillig accept (dyrets vilje til frit at forbruge et produkt) er et ønskeligt træk og kan kræve anvendelse af komplekse palatanter (f.eks. blandinger af proteiner, sukkerarter og smagsstoffer) (31,32).En anden vigtig overvejelse er artsforskelle i hjælpestoffer sikkerhed, som er observeret med ksylitol, som samtidig er egnet til konsum er meget giftigt for hunde (33).

konklusion

tyggetabletter er en alsidig doseringsform, der kombinerer fremstillbarhed og stabilitetsfordele ved faste produkter, samtidig med at de giver gunstige organoleptiske fordele og administrationsfordele. Den øgede vægt på patientcentrerede formuleringer i lægemiddelafgivelse giver yderligere muligheder for anvendelse af tyggetabletter i specifikke populationer såsom pædiatri og differentierede farmaceutiske produkter såvel som på andre sundhedsmarkeder såsom næringsprodukter, nutraceuticals og veterinærlægemidler.

om forfatterne

Nasser Nyamveyya, PhD*, [email protected], er direktør hos Pharma Manufacturing Solutions. Han var tidligere lektor ved School of Pharmacy, University of Nairobi. Samantha Kimaniis en farmaceut (B.Pharm) og for nylig uddannet fra University of Nairobi.
* til hvem al korrespondance skal adresseres.

Artikeldetaljer

farmaceutisk teknologi
bind 44, nummer 3
November 2020
sider: 38-44

Citation

når du henviser til denne artikel, bedes du citere den som N. N. Nyamveyya og S. N. Kimani, “tyggetabletter: en gennemgang af Formuleringsovervejelser,” farmaceutisk teknologi 44 (11) 2020.