resultatet af sygdommen varierede fra døden hos otte patienter (hos fem af dem kunne diagnosen kun etableres post mortalt) for at fuldføre bedring hos syv behandlede patienter. I den gennemgåede prøve forekom neurologisk og kognitiv forbedring hos elleve patienter; nyrefunktioner stabiliseret hos to patienter. Kliniske symptomer blev anset for generelt at reagere på behandling i kohorter rapporteret af Fischer et al. og Rosenblatt et al. .

magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) fund blev rapporteret mere detaljeret for sytten patienter. Normal hjerneafbildning var til stede hos to symptomatiske patienter. Tab af hjernevolumen blev observeret hos otte patienter. Hjernehvide stoflæsioner var til stede hos syv patienter, og periventrikulære (næsten) sammenflydende hvide stof hyperintensiteter i T2-billeder syntes et tydeligt mønster. Rygmarvsmyelinpatologi blev rapporteret i fire tilfælde, mærket som spinalinfarkt i et og beskrevet som højintensitetssignaler i T2-vægtede billeder hos tre patienter.

tid mellem første symptomer og diagnose blev nævnt i rapporterne om atten tilfælde og varierede fra tre måneder til mere end 20 år (data ikke vist).

ved diagnosen var den gennemsnitlige thcy 138 liter/L (n = 31; interval 28-309 liter / L; referenceområde 5-15) og faldt hos alle patienter under behandling til et gennemsnit på 35 liter/L (n = 15; interval 8-169 liter/L). Gennemsnitlig Met var oprindeligt lav med 11,5 liter/L (n = 17; område 4-34 liter/L; referenceområde 20-45) og steg til 33 liter/L (n = 11; område 12,7-62 liter/L). Den gennemsnitlige MMA i urinen ved sygdomsdebut var 1950 liter / mmol kreatinin (n = 13; interval 118-5558 liter/mmol kreatinin; referenceområde < 10) og faldt til 98 liter/mmol kreatinin under opfølgningen (n = 7; interval 5,8-250 liter/mmol kreatinin).

oplysninger om genotype var tilgængelige for 42 personer, herunder de tre nye tilfælde præsenteret i dette papir. C. 271dupa (21%), c.394c > T (21%) og c.609g > A (11%) var de hyppigste muterede alleler i denne kohorte af sen-debut patienter. 394c > t –mutation-en genotype, der tidligere er blevet beskrevet for at være forbundet med den sene debut cblC – defekt-var til stede hos syv individer og udgjorde således den hyppigste genotype i denne population. Homosygositet for c.271dupa-mutation, som er forbundet med den tidlige debut cblC-defekt, var kun til stede hos en enkelt sen-debut patient .

Illustrative urapporterede tilfælde

sag 1: psykiatriske symptomer i ungdomsårene og HUS i voksenalderen

en 23-årig portugisisk mand fra en ikke-sammenhængende familie kom til lægehjælp i en alder af 23 år. Historien afslørede, at patientens søster var død i en alder af 18 måneder af en ukendt tilstand. Patienten havde haft problemer i skolen på grund af opmærksomhedsunderskud og aggressiv opførsel og forlod skolen i en alder af fjorten. En depressiv episode og overdreven stofforbrug opstod i en alder af tyve. I en alder af toogtyve blev han indlagt på en psykiatrisk afdeling på grund af “mærkelig” opførsel, angst og tegn på en depersonaliseringsforstyrrelse.

ved indlæggelse rapporterede patienten en måneds historie med progressiv asteni og åndenød, når han gik, smerter i øvre del af maven, nedsat appetit og utilsigtet vægttab på 14 kg inden for to måneder. Arteriel hypertension (blodtryk 200/110 mmHg) var til stede, og oftalmoskopi viste en grad III retinopati med blødninger, der var kompatible med kronisk hypertension. Patienten havde ingen forringelse af synsstyrken eller nystagmus på noget tidspunkt.

laboratoriedata ved indlæggelse afslørede makrocytisk anæmi (hæmoglobin 73 g / L, gennemsnitligt korpuskulært volumen 99.5 fl), højt niveau af reticulocytter (50,4% o, referenceområde 5-15), rigelige fragmentocytter og lavt niveau af blodplader (88’000/mm3). Urea (21,7 mmol/L, referenceområde 2,8-7,1) og kreatinin (523 liter/l, referenceområde 62-106) var signifikant forhøjede, og protein (56 g/L referenceområde 61-79) var lavt ved tilstedeværelse af proteinuri og hæmoglobinuri. Ultralyd i nyre-og urinveje var ikke bemærkelsesværdigt. Ekkokardiografi viste markant koncentrisk venstre ventrikulær hypertrofi med et moderat udvidet venstre atrium. En samlet tHcy-værdi på > 250 liter/L (referenceområde 5-15) var tilsyneladende ubemærket.

under diagnosen malign hypertension med sekundær nyresvigt og/eller HUS blev antihypertensiv behandling initieret. Fireogtyve timer efter optagelse viste elektrokardiogrammet inverterede T-bølger i nærvær af øgede troponinniveauer, og patienten blev overført til intensivafdelingen. Blodtrykket var vanskeligt at stabilisere selv med på hinanden følgende og kombineret anvendelse af seks antihypertensive lægemidler. På dette tidspunkt havde patienten to grand mal anfald.nyresvigt i slutstadiet udviklede sig inden for 15 dage, og nyreerstatningsterapi blev påbegyndt. Efter seks uger på hospitalet blev patienten udskrevet med diagnosen malign hypertension med sekundær mikroangiopati, nyresvigt, retinopati og kardiomyopati.

femten måneder senere, mens den var klinisk stabil ved nyreerstatningsterapi, blev tHcy målt som en del af rutinemæssig opfølgning, og koncentrationen var igen stærkt forhøjet med 353 liter/L. Met (16 liter / L) var lav, og MMA blev ikke vurderet. Cblc-defekten blev påvist i dyrkede fibroblaster ved Met-og serindannelse, – Cobalaminoptagelse og coensymsyntese og propionatindarbejdelse . Molekylærgenetisk analyse afslørede homosygositet for en c. 565c> a (p.r189s) missense-mutation i ekson 4. Denne mutation var tidligere blevet beskrevet i sammensat heterosygositet hos to spanske patienter med sent debut , en patient med sent debut af uspecificeret oprindelse og to portugisiske patienter med tidlig debut .

oprindeligt blev tHcy-niveauer omkring 37-66 liter/L opnået med daglige IV OH-Cbl-injektioner og oral betain (16 g/D), carnitin (1 g/d) og folat (5 mg / d). I løbet af de næste fem år var det mediane tHcy-niveau 70 liter/L (interval 24 til 149 liter/L), median blod-MMA var 18 liter/L (ref <0,28) og median markedsøkonomisk behandling var 28 liter/L under undertiden mindre end optimal overholdelse. I mellemtiden gennemgik patienten nyretransplantation, og i løbet af de følgende fem år var nyrefunktionen stabil. Hjertemorfologi normaliseret men antihypertensiv behandling med en kombination af tre lægemidler forblev påkrævet. Interessant nok forbedrede psykosocial tilpasning og funktion markant. Patienten blev i stand til at opretholde et varigt forhold og familieliv, at holde sociale kontakter og forfølge en vellykket professionel karriere.

sag 2: Neuropati, subakut og kombineret degeneration af rygmarven, kognitiv svækkelse, depression og tromboemboli

en tidligere sund, seksogtyve år gammel østrigsk mand præsenterede de kliniske symptomer på en symmetrisk sensorimotorisk neuropati. Familiehistorien var begivenhedsløs og uden bevis for sammenfald. Tilstanden var progressiv, og diagnosen af en immunmedieret neuropati blev etableret, og immunsuppressiv behandling blev påbegyndt. Ikke desto mindre forværredes tilstanden, og der blev mistanke om en myelopati på basis af vitamin B12-mangel, især når patienten udviklede subakut thoracal myelopati med hypoæstesi, forstyrrelse af positionssans, patologisk refleksmønster og pludselige gangvanskeligheder i en alder af 30 år. MR-scanningen af myelonen understøttede denne ide, men på grund af gentagne gange normale vitamin B12 serumniveauer blev hypotesen ikke længere forfulgt. På dette tidspunkt klagede patienten desuden om et utilsigtet vægttab på 8 kg på grund af tab af appetit; nedsat korttidshukommelse, koncentrationsproblemer og forvirring. Parallelt udviklede patienten dyb venetrombose, fremmet af nedsat fysisk aktivitet efter en ankelledskade. Yderligere undersøgelser afslørede perifer lungeemboli, der tilskrives en heterosygøs mutation i protrombingenet. Flere måneder senere på grund af progressive neurologiske og psykiatriske symptomer blev patienten overført til en anden mening til et tertiært center. Udover den sensoriske ataksiske ganglidelse på grund af neuropati og myelopati, patienten præsenteret med depression og kognitiv svækkelse inklusive langsom mentering, hukommelsessvigt, opmærksomhedsunderskud, og udøvende svækkelse. Metabolske undersøgelser øgede tHcy (228-264 liter/L) betydeligt lavt Met (7,7 liter/L) og meget forhøjet urin-MMA-udskillelse i kvalitativ analyse i nærvær af normale vitamin B12-og holotranscobolaminniveauer. Cblc-defekten blev påvist ved hjælp af komplementationsundersøgelser i dyrkede fibroblaster som beskrevet . Molekylærgenetisk analyse af mmachc-genet afslørede en splejsningsstedsmutation i intron 1 (c.82-1g > A) og en missense-mutation i ekson 4 (c.482g > a).

behandling med OH-Cbl 3-2 mg/uge IM, betain 2-6 g PO/dag, folinsyre 1-5 mg PO / dag blev initieret og resulterede i løst kognitive og psykiatriske symptomer og forbedret myelopati. Biokemisk respons blev markeret; tHcy-værdier og MMA-udskillelse faldt straks, mens Met forblev ret lavt. Derfor blev OH-Cbl-behandling tilpasset til 3-5 mg IM / uge, og methionin 2-125 mg/d blev suppleret. Efter denne ordning blev patienten bredt genoprettet, men rester af myelopati forblev. Hans vigtigste klager er nedsat sensorisk funktion og hypoæstesi i glutealområdet og overvejende underbenene, mens motorfunktionerne genvindes næsten fuldt ud. Fremkaldte potentialer viser en signifikant forbedring, men ingen opløsning af den aksonale skade. Ingen trombose forekom i løbet af fire års opfølgning; nyre -, lever-og hjertefunktion samt synsskarphed og oftalmoskopifund var normale. THcy-koncentrationerne forbliver stabile mellem 50 og 60 liter / L, Met i det øvre normalområde mellem 40 og 50 liter/L, og udskillelsen af MMA er faldet til 65 mmol/mol kreatinin (referenceområde <10).

Case apati, reversible hvide stof abnormiteter, parese og respirationsinsufficiens

en 34-årig kvinde af marokkansk afstamning blev optaget til neurologiafdelingen for evaluering af stigende apati, forvirring og tetraparese. Familiehistorien var ikke bemærkelsesværdig, og patienten ryger ikke, drikker alkohol eller bruger ulovlige stoffer.

svaghed og en ustabil, svimlende gangart sammen med tab af senereflekser i underekstremiteterne var forekommet to år tidligere, på det tidspunkt identificeret som sensorimotorisk demyeliniserende polyneuropati. Cerebrospinalvæskeanalyse (CSF) var normal, og serologisk test for antigangliosid-antistoffer var negativ. Behandlet med intravenøs immunglobulin gjorde patienten en bemærkelsesværdig bedring. I genopretningsfasen blev en angstlidelse diagnosticeret. I løbet af de næste 12 måneder blev klassificeringen af hendes psykiatriske sygdom imidlertid revideret flere gange, og forskellige kombinationer af psykiatriske lægemidler blev ordineret.

cirka fire uger før indlæggelse, under et ophold i Marokko, afbrød patienten hendes psykiatriske medicin og blev akut indlagt på grund af symptomer, der var i overensstemmelse med malignt neuroleptikasyndrom. I det følgende, efter hendes hjemkomst fra Marokko, bemærkede hendes familie stigende sløvhed og svaghed, hvilket resulterede i manglende evne til selvpleje og kommunikation.

baseret på neurofysiologisk test blev akut aksonal polyneuropati diagnosticeret. Derudover afslørede MR i hjernen med administration af gadolinium store områder af signalabnormalitet uden forbedring, der overvejende involverede det hvide stof i begge halvkugler og strakte sig til mellemhjernestrukturerne. CSF-analyse gav minimal stigning i lactat, normale celletællinger, protein og glukose. Omfattende test for autoimmune sygdomme såvel som infektiøse og malignitetsassocierede ætiologier, oftalmologisk undersøgelse og analyse af eksponering for tungmetaller eller organiske kemikalier afslørede normale resultater. En intermitterende episode af mavesmerter medførte mistanke om porfyri, og urin-og blodprøver viste faktisk en mild forhøjelse af porphobilinogen og delta-aminolevulinsyre. Et behandlingsforløb med hemearginat blev indført formodentlig, indtil genetisk test for porfyri viste sig at være negativ.

På trods af symptomatisk behandling faldt patientens tilstand gradvist i løbet af de næste fire uger, hvilket resulterede i respirationssvigt, der krævede intubation og mekanisk ventilation. Yderligere, bilateral dyb venøs trombose forekom på trods af konsekvent administration af profylaktisk subkutan heparin med lav molekylvægt.

patienten blev overført til den neurokritiske plejeenhed til yderligere evaluering. Gentag MR af neuroaksi viste progression af signalabnormiteterne med yderligere involvering af rygmarven. En systematisk gennemgang af tidligere undersøgelser og klinisk præsentation førte til metabolisk oparbejdning, som afslørede forhøjet plasma-tHcy (53, 3 liter/L), lavt Met (9, 6 liter/L) og MMA-uria (1168 mmol/mol kreatinin) i nærvær af normale serum-vitamin B12 niveauer. 347 t > C), som tidligere er blevet rapporteret,. Behandling med intravenøse injektioner af OH-cobalamin (1000 kg) blev startet dagligt i to uger og derefter tre gange om ugen i de næste fire uger efterfulgt af ugentligt tilskud. Efter fire ugers behandling viste MR i hjerne og rygsøjle markant reduktion af abnormiteter i hvidt stof, og thcy -, Met-og MMA-koncentrationerne var vendt tilbage til det normale. Patienten forbedrede sig støt og kunne fravænnes fra ventilatoren. Efter fravænning af centralt virkende medicin var patienten i stand til at følge kommandoer, og inden for to måneder var hun i stand til at gå med hjælp. Imidlertid krævede vedvarende neuropsykologiske underskud inklusive forvirring og amnesi efterbehandling i et plejehjem efter seks måneders intensiv neurologisk rehabilitering.