resultat

i hele befolkningen døde 149 patienter under opfølgning, og medianoverlevelsen var 2,6 år (95% CI 1,6 til 3,2 år) fra første diagnose af carcinoid hjertesygdom og 5,9 år (95% CI 5,0 til 6,8 år) fra første diagnose af metastatisk carcinoid sygdom. Medianoverlevelsen var signifikant lavere i gruppe A (1,5 år, 95% CI 1,1 til 1,9 år; 62 dødsfald) end i gruppe B (3,2 år, 95% CI 1,3 til 5,0 år; 53 dødsfald) og C (4,4 år, 95% CI 2,4 til 7,1 år; 34 dødsfald; P=0,009; Figur 2).

i en multivariat model justeret for behandling og kliniske egenskaber (model 1) var risikoen for død i gruppe B (fareforhold 0,67, 95% CI 0,46 til 0,99, P=0,04) og C (fareforhold 0,61, 95% CI 0,39 til 0,92, P=0,006) signifikant reduceret i forhold til gruppe A (tabel 5). I denne model var alder, NYHA klasse III eller IV, moderat eller svær højre ventrikulær dilatation og overdreven udskillelse af 5-HIAA forudsigere for død. Figur 3 viser Kaplan-Meier overlevelsesestimater hos patienter opdelt efter NYHA-klasse og stratificeret højre ventrikelstørrelse til hjertekirurgi.

blandt de 87 patienter, hvor ventiludskiftning blev udført, var medianoverlevelse fra første diagnose af carcinoid hjertesygdom 4,8 år (3,8 til 5,7 år). Tidlig postoperativ dødelighed efter kirurgisk indgreb (død inden for 30 dage efter operationen) blandt alle patienter var 16% (95% CI 8% til 24%). Postoperativ mortalitet var 25% i gruppe A (3 patienter), 22% (7 patienter) i gruppe B og 9% (4 patienter) i gruppe C (P=0,22). Hos patienter, der døde inden for de første 30 postoperative dage, var 5-HIAA umiddelbart før operationen højere end hos patienter, der overlevede den tidlige postoperative periode (median 250 mg/24 timer versus 147 mg/24 timer, P=0,03). Imidlertid var præoperativ NYHA-klasse, alder, præoperativ styring (brug af somatostatin, hepatisk dearterialiseringer) og hyppigheden af udførelsen af en lungeventilprocedure ikke forskellig blandt dem, der døde eller overlevede den tidlige postoperative periode (alle P>0,20). Blandt patienter i NYHA klasse II, der gennemgik operation, blev der ikke set nogen tidlige postoperative dødsfald, og medianoverlevelse var 5,2 (5,3 til 6,7) år. Udskiftning af lungeventil blev udført hos 23 patienter med en median overlevelse på 2,8 (1,6 til 4,8) år i gruppe B og 6,0 (2,9 til 11,0) år i gruppe C. I en multivariat analyse, der omfattede hjertekirurgi som et tidsafhængigt kovariat, viste det sig, at udførelsen af hjertekirurgi var forbundet med et signifikant forbedret resultat (fareforhold 0,44, 95% CI 0,29 til 0,61, P<0,001; tabel 5). Når hjertekirurgi blev inkluderet i modellen, blev tidsperioden for diagnose af carcinoid hjertesygdom ubetydelig (tabel 5).

Diskussion

den nuværende undersøgelse viser, at prognosen for patienter med metastatisk carcinoid sygdom og carcinoid hjertesygdom er forbedret væsentligt i løbet af de sidste 2 årtier på trods af sygdommens dødelige karakter. Selvom den endelige årsag til forbedringen i overlevelse ikke kan bestemmes ud fra denne retrospektive undersøgelse, tyder dataene på, at valvulær kirurgi for carcinoid hjertesygdom kan have bidraget.

de kardiovaskulære virkninger af carcinoid sygdom inkluderer strukturel skade på hjertet og hæmodynamisk forstyrrelse. De strukturelle læsioner er kendetegnet ved plakelignende fibrøs endokardial fortykning, der klassisk involverer højre side af hjertet.3,9 på grund af tilbagetrækning og fiksering af ventilerne er tricuspid regurgitation et næsten universelt fund.3 involvering af lungeventilen er også almindelig, hvilket fører til regurgitation og stenose. Hos mange patienter vil de strukturelle valvulære læsioner føre til symptomatisk højre sidet hjertesvigt (ødemer, hepatomegali, træthed med anstrengelse og lav hjerteproduktion).

udviklingen af carcinoidplakker i hjertet har været relateret til eksponeringen af det højre hjerte for serotonin og andre tumorbiprodukter frigivet fra levermetastaser. Dette er baseret på højere koncentrationer af 5-HIAA hos patienter med carcinoid hjertesygdom end hos carcinoidpatienter uden hjerteinvolvering3,4,6 og på In vitro-undersøgelser,der viser tilstedeværelsen af serotoninreceptorer i subendokardiale celler, 10 med receptorstimulering, der fører til celleproliferation.11 udviklingen af carcinoid hjertesygdom forbliver imidlertid ufuldstændigt forstået, fordi udvikling og progression af hjertelæsioner kan forekomme på trods af aggressiv intervention for at dæmpe serotoninfrigivelsen.5

på grund af sygdommens sjældenhed har få undersøgelser undersøgt prognosen hos patienter med carcinoid hjertesygdom. Hos 19 patienter med bekræftet carcinoid hjertesygdom og et stort antal patienter med carcinoid sygdom, men ingen hjerteinddragelse, Robiolio et al6 rapporterede, at overlevelsen syntes at være ens. For nylig viste Vestberg og associates8, at sværhedsgraden af tricuspid ventil regurgitation var en vigtig forudsigelse for resultatet hos 52 patienter henvist til ekkokardiografi på grund af mistanke om carcinoid hjertesygdom. I denne undersøgelse blev kun patienter med carcinoid hjertesygdom evalueret. Blandt disse patienter med avanceret metastatisk carcinoid sygdom var prognosen dårlig med en median overlevelse på kun 2, 6 år efter diagnose af hjerteinddragelse. Avanceret NYHA-klasse og højre ventrikulær størrelse blev identificeret som vigtige forudsigere for resultatet. Dette tyder på, at sværhedsgraden og hæmodynamisk konsekvens af carcinoid hjertesygdom bidrager til den høje dødelighed.

denne undersøgelse er den første til at vurdere tidsmæssige ændringer i dødeligheden hos patienter med carcinoid hjertesygdom. Vi demonstrerer en forbedring i median overlevelse fra 1,3 år i 1980 ‘erne til mere end 4 år i slutningen af 1990’ erne. de markante ændringer i den terapeutiske behandling af carcinoid sygdom i undersøgelsesperioden kan redegøre for forbedringen i overlevelse. Indførelsen af somatostatinanaloger i 1986 revolutionerede håndteringen af carcinoid syndrom.12 somatostatinanalogerne virker ved at binde til somatostatinreceptorer, 13 hæmmer sekretion af tumorbiprodukter og lindrer symptomer hos de fleste patienter.12,14,15 på trods af symptomatisk fordel er radiologisk tumorregression sjælden, 16 og en forbedret overlevelse med somatostatinbehandling er ikke påvist. Derudover er hepatisk arteriedearterialisering effektiv til at lindre symptomer ved at nedsætte blodforsyningen til metastaser.17,18 i lighed med behandling med somatostatinanaloger har virkningen af leverdearterialisering hovedsageligt været symptomatisk, og data, der viser en signifikant indvirkning på overlevelsen, mangler.17 i overensstemmelse hermed antyder den foreliggende undersøgelse, at den forbedrede medianoverlevelse stort set ikke var relateret til somatostatinbehandling og hepatisk dearterialisering. I betragtning af de skuffende resultater af cytotoksisk kemoterapi i malignt carcinoid syndrom, 19-21 forskellen i brugen af kemoterapi mellem grupper er usandsynligt at have påvirket resultaterne.

en vigtig ændring i behandlingen af patienter med avanceret hjerteinddragelse var indførelsen af hjertekirurgi med udskiftning af dysfunktionelle ventiler. Tidligere undersøgelser fra vores institution har antydet, at hjerteintervention med udskiftning af tricuspidventilen (og hos udvalgte patienter udskiftning af lungeventilen) forbedrer funktionel status og dæmper højre ventrikulær remodeling, 22 2 vigtige forudsigere for negativt resultat i denne undersøgelse. I 1995 Connolly et al7 rapporterede, at på trods af høj perioperativ dødelighed blev der opnået en tendens mod forbedret langsigtet resultat hos patienter, der blev administreret kirurgisk. En høj perioperativ dødelighed er også rapporteret af Robiolio et al,23 især hos carcinoidpatienter over 60 år. Denne undersøgelse viser, at den perioperative dødelighed er reduceret fra >20% til i øjeblikket <10%. Kriterierne for henvisning til hjertekirurgi var baseret på symptomatisk højre ventrikulær svigt på grund af carcinoid hjertesygdom eller før større leverresektion af metastaser. Imidlertid førte det glatte postoperative forløb til en mere liberal henvisning til ventiludskiftning i den seneste periode. Mens kirurgi i de tidlige perioder kun blev udført hos alvorligt symptomatiske patienter, blev et stigende antal mildt symptomatiske patienter tilbudt kirurgi i den seneste periode. Henvisningen til operation hos disse patienter var baseret på svær valvulær dysfunktion og overbelastning af højre ventrikulær volumen. Selvom antallet var lille, blev dette tilsyneladende gjort uden overdreven dødelighed, og langvarig overlevelse efter operationen var gunstig. Derudover blev symptomatisk forbedring noteret i flertallet. Endelig viser de multivariate analyser, at når hjertekirurgi blev inkluderet i modellen, var diagnosetidspunktet ikke længere signifikant. I lyset af disse resultater forekommer det sandsynligt, at den observerede forbedring i medianoverlevelse hos udvalgte patienter kunne relateres til kirurgisk behandling af carcinoid hjertesygdom.

Vi var ikke i stand til at identificere bestemte forudsigere for tidligt uønsket postoperativt resultat baseret på præoperative egenskaber. Imidlertid var præoperativ 5-HIAA højere hos patienter med perioperativ dødelighed, hvilket berettiger forsigtighed hos patienter med utilstrækkelig kontrol af systemisk sygdom.

studiebegrænsninger

de nuværende data skal fortolkes i lyset af det retrospektive, ikke-tilfældige design. Den observerede forbedring i prognosen kunne simpelthen være relateret til en stigende anvendelse af ekkokardiografi og henvisningsforstyrrelse. Ekkokardiogrammer kan være opnået tidligere hos mindre symptomatiske patienter i de nyere kohorter. Selvom patienterne i den seneste kohorte var alvorligt symptomatiske med avancerede hjertelæsioner, er det muligt, at disse patienter på grund af henvisningsforstyrrelse havde carcinoid sygdom, der reagerede godt på palliativ behandling, hvilket gjorde patienterne mere egnede til hjertekirurgi og muligvis gav et mere gunstigt resultat. Selvom vi forsøgte at reducere denne bias gennem de multivariate analyser, ville den optimale tilgang have været et prospektivt randomiseret forsøg, men i betragtning af sygdommens sjældenhed ville dette ikke være muligt. Fra dataene ser det ud til, at lungevalvulær involvering var mere avanceret i den seneste gruppe. Fordi ekkokardiografisk visualisering af lungeventilen kan være udfordrende, forbedringer i ekkokardiografisk udstyr med bedre tidsmæssig og rumlig opløsning kan have resulteret i forbedret genkendelse af lungeventilinddragelse.

konklusioner

den nuværende undersøgelse viser, at prognosen for metastatisk carcinoid syndrom og carcinoid hjertesygdom er forbedret i løbet af de sidste 2 årtier. Undersøgelsen dokumenterer også, at den perioperative dødelighed er faldet, og at det langsigtede resultat efter ventiloperation er gunstigt. Selvom ingen endelig årsag til forbedringen i den samlede overlevelse kan bestemmes ud fra denne retrospektive undersøgelse, antyder dataene, at indførelsen af kirurgisk indgreb for carcinoid hjertesygdom kan være en bidragyder.

fodnoter