kliniske egenskaber hos personer med de Novo CHAMP1-mutationer præsenteret her

den første proband (individuel II-1 af familie A) er det første barn af sunde uafhængige forældre af europæisk afstamning. Han blev født efter en begivenhedsløs graviditet ved 40 ugers drægtighed med normal fødselsvægt og længde og en grænse occipitofrontal hovedomkreds (OFC) på 33 cm (-2 SD). Fødevanskeligheder, opkastning og vægttab karakteriserede den tidlige postnatale periode. Udviklingsforsinkelse, muskuløs hypotoni og strabismus blev først tydelig i en alder af 3 måneder. Hyperopi blev diagnosticeret i en alder af 9 måneder. Alle milepæle i motorisk udvikling blev forsinket; han rullede over 12 måneder, sad ved 12 måneder, kravlede efter 30 måneder og gik efter 4 år. I en alder af fire år viste han alvorlig udviklingsforsinkelse med mikrocefali (OFC -2,2 SD) og trunkal og orofacial hypotoni. Hans gang var lidt ataksisk, og han udviste stereotype bevægelser, herunder hyppig håndflagring og jactitation. Hans opførsel var meget venlig og fordomsfri. Ud over LED hypermobilitet og en navlebrok blev der observeret milde dysmorfe træk, herunder en fladt nakkeknude, langt ansigt, kort næse med antevertede nares, kort Filtrum, tynd og telt overlæbe, everted underlæbe, spids hage, høj buet gane og dysplastiske tænder (figur 1a). Sprogudvikling blev signifikant forsinket og begrænset til tre ord i en alder af 4 år. Hans forældre observerede desuden nedsat smertefølelse. En hjerne-MR, udført i en alder af 4 år, afslørede mild generaliseret atrofi i hjernen, et forenklet gyral mønster og mild cerebellar kortikal dysplasi, der lignede en mild form for delvis rhombencephalosynapsis med smeltede overlegne posterior cerebellare halvkugler, men adskilte underordnede forreste cerebellare halvkugler (figur S1). Konventionel kromosomanalyse af lymfocytter, interphase fluorescens in situ hybridisering (FISH) analyse i bukkale vatpindeceller, array komparativ genomisk hybridisering (CGH), SNRPN-locus methyleringsanalyse (MIM: 182279) og direkte sekventering af Mim (MIM: 300382) blev udført, som alle gav normale resultater. Dette fik os til at udføre trioeksomsekventering med DNA-prøver af både sunde forældre og proband, som beskrevet før.2 kort sagt blev kodende DNA-fragmenter beriget med et SureSelect Menneske alle Ekson 50MB V5 Kit (Agilent), og sekventering blev udført på et Hisek2500 system (Illumina). Læsninger blev justeret til human genome assembly hg19 (UCSC genom bro. ser) med huller-hjul Aligner (BVA, v. 0.5.87.5), og påvisning af genetisk variation blev udført med SAMtools (v. 0.1.18), PINDEL (v. 0.2.4 t) og Eksomedybde (v. 1.0.0). Bioinformatisk filtrering detekterede ikke sjældne kandidatvarianter (mindre allelfrekvens < 0,01) efter en autosomal-recessiv eller Ksbundet recessiv arvemåde. Vi identificerede imidlertid en enkelt ikke-kommenteret, de novo-sekvensændring med en alvorlig indvirkning på proteinstrukturen (tabel S1A). Denne 2 bp-deletion ved cDNA-position 1.866 bp (c.1866_1867delca) i CHAMP1 forventes at ændre læserammen og inducere et for tidligt stopkodon ved aminosyre 629 (s.Asp622Glufs luth 8). 1866_1867delca mutation i proband (figur S2) og dets fravær fra blod-DNA fra begge forældre.

den anden proband (individuel II-3 i familie B) er det tredje barn af ikke-sammenhængende hollandske forældre. Drengen blev født efter en unremarkable graviditet ved 39 ugers svangerskab. Hans fødselsvægt var normal. I den nyfødte periode havde han fodringsvanskeligheder og blev fodret med rør i seks uger. En forsinket udvikling og nedsat syn blev noteret i den første måned af hans liv. En hjerne-MR i en alder af 3 måneder viste lidt forsinket myelinering. Han blev ramt af alvorlig hypotoni, som forbedrede sig over tid. Derudover led han af tilbagevendende øvre luftvejsinfektioner og aspirationspneumonier. I en alder af 2 år afslørede en undersøgelse adskillige dysmorfe træk, herunder brachycephaly, en lav frontal hårgrænse, hypertelorisme, epicanthiske folder og en bred næsebro. Hans højde var på -2,2 SD, mens hans vægt og hans OFC var inden for det normale interval. Han var i stand til at stå med en vis støtte i en alder af 2.5 år og gå et par trin uden støtte, men med utilstrækkelig hovedbalance i en alder af 3 år. Han viste stereotyp adfærd karakteriseret ved at dreje, vride bevægelser af arme og hænder, sukke og ryste af hans krop. Natlig frontotemporal epilepsi, sandsynligvis årsag til søvnapnø, blev behandlet med succes. Selvom han har nedsat syn med et suboptimalt visuelt fremkaldt potentiale og normalt elektroretinogram, er årsagen til hans synshandicap stadig ukendt. I en alder af 5 år viste en ny undersøgelse en meget munter dreng med stereotype som beskrevet ovenfor, ingen tale og en frontal opblødning af håret, mandelformede øjne, en høj gane, små tænder og diasthema ud over de tidligere nævnte dysmorfe træk (figur 1b). Han havde også udviklet en navlebrok. 300032), SNP array og methyleringsundersøgelser for Prader-Vili syndrom (MIM: 176270) gav normale resultater. Vi udførte derfor trio-eksomsekventering med DNA-prøver af forældrene og Probanden, som beskrevet før.3 kort sagt blev eksomsekventering udført med en SOLiD 5500hl maskine (Life Technologies) efter berigelse med Agilent Sureselectst Human all Ekson 50MB Kit (Agilent). Dataene blev analyseret med LifeScope-programmer (Applied Biosystems, Life Technologies). En de novo-analyse blev udført med forældrene og probands DNA, der identificerede en enkelt ikke-kommenteret, de novo-sekvensændring med en alvorlig indvirkning på proteinstrukturen (tabel S1B). Dette var single-Nucleotid variant (SNV) c.1768c>T I CHAMP1, hvilket resulterede i en nonsensmutation ved aminosyre 590 (s.Gln590 liter). 1768c>t-mutation i Probanden (figur S3) og dens fravær fra blod-DNA fra begge forældre.

den tredje proband (individuel II-2 af familie C) er en 18-årig mand, den anden af tre børn født af ikke-sammenhængende hollandske forældre. Han blev født i svangerskabsuge 39 efter en begivenhedsløs graviditet og med en normal fødselsvægt og højde. OFC i alderen 6 uger var -2,1 SD. Hypotermi og fodring problemer karakteriseret de første dage af livet og esophageal refluks blev mistænkt. Hypotoni og udviklingsforsinkelse blev tydelige i de første måneder. I en alder af 1 år, udviklingsforsinkelse og fodringsproblemer forbundet med vægttab førte til en omfattende klinisk oparbejdning, afslører normale resultater i metabolisk analyse, MR i hjernen, bestemmelse af knoglealder, kranium røntgen, og pH-metri. Esophegaeal motilitetsanalyse viste formindskede synkebevægelser, men udelukkede en strukturel anomali. Intermitterende eksotropi og høj hyperopi (+6,25 dioptere (DPT), bilateralt) blev diagnosticeret. Klinisk undersøgelse afslørede alvorlig udfladning af nakkebenet og øget afstand mellem hans store og fremtrædende øvre snit. Fodring forbedret over tid. Han led af gentagne øvre luftvejsinfektioner og gastritis. Motor milepæle blev forsinket, herunder rullende over på 9 måneder, sidder på 13 måneder, og gå på 30 måneder. Hans sprogudvikling blev også betydeligt forsinket. Han talte første ord i en alder af 3 år. Gentagen forhøjelse af pipecolsyre i serum medførte en omfattende metabolisk oparbejdning, herunder analyse i kolonistimulerende faktor, fibroblast og levervæv. Normale resultater gjorde en peroksisomal defekt usandsynlig. Ved det sidste besøg i en alder af 18 år var hans vægt, længde og OFC under det normale interval (vægt -2,7 SD; højde -2,9 SD; OFC -3,1 SD). Autisme er blevet diagnosticeret. Han talte i korte sætninger med sløret tale. Han elskede musik og svømning og var i stand til at betjene sin computer Godt. Hans opførsel var venlig. Forældre rapporterede en nedsat smertefølelse. Klinisk undersøgelse afslørede muskuløs hypotoni, især orofacial hypotoni med åben mund udseende og spyt, et langt ansigt, skrånende palpebrale sprækker, en kort Filtrum, en tynd overlæbe og vendt underlæbe, en spids hage og lavt indstillede ører (figur 1C). I årenes løb var karyotypebestemmelse, array CGH og fisk-og methyleringstest på kromosomal region 15k11k13 samt analyser af VPS13B (MIM: 607817) og UBE3A (MIM: 601623) blevet udført uden patogene fund. Dette fik os til at udføre diagnostisk trioeksom sekventering med DNA-prøver af proband og begge forældre. Eksomer blev beriget med SureSelect Human all Ekson V5 Kit (Agilent) og sekventeret i hurtig kørselstilstand på hisek2500 sekventeringssystem (Illumina). Læsninger blev justeret til hg19 med BVA (BVA-MEM v. 0.7.5 A) og varianter blev kaldt med genom analyse Toolkit haplotype caller (v. 2. 7-2). Detekterede varianter blev kommenteret, filtreret og prioriteret med Bench Lab NGS platform (Cartagenia). De novo-mutationsanalyse identificerede ved at filtrere alle detekterede varianter mod forældre-og befolkningsvarianter en enkelt ikke-kommenteret, de novo-sekvensændring med en alvorlig indvirkning på proteinstrukturen (tabel S1C). Dette var CHAMP1 SNV c.1192c>t, hvilket resulterede i en nonsensmutation ved aminosyre 398 (s.Arg398-liter). 1192c >t-mutation blev valideret og vist sig at være de novo ved Sanger-sekventering (data ikke vist).

den fjerde proband (individuel II-2 af familie D) er en dichorionisk diamniotisk tvilling af hollandsk oprindelse. Moderen blev gravid efter in vitro befrugtning (IVF) ved intracytoplasmisk sædinjektion (ICSI) på grund af faderlig oligoasthenospermi. Graviditet blev kompliceret af præeklampsi. Pigen blev født på 37 uger og 2 dages svangerskab og leveret af kejsersnit. Hendes fødselsvægt og længde var normal, men hendes OFC var under den tredje centile. Umiddelbart efter fødslen blev der konstateret en mild stigning i palpebrale sprækker, en kort hals med en nakkefold og hævet labia minora. Hun var lidt hypotonisk. Fodringsvanskeligheder og esophageal refluks var til stede i de første uger af livet, og hun blev fodret med rør i 10 dage. Aneuploidi for kromosomer K, Y, 13, 18 og 21 blev udelukket ved kvantitativ fluorescerende PCR, og array CGH gav normale resultater. Hjerne-MR viste først reduceret gyration og bred sulci, skønt diagnosen forenklet gyralmønster ikke kunne fastslås. Imidlertid blev hjernens MR ved 3 måneders alder rapporteret at være normal. Magnetisk resonansspektroskopi viste ingen abnormiteter af cholin, kreatin, N-acetylaspartat (NAA), inositol, glutamat/glutamin eller lactat. Der blev ikke observeret hjerte-eller nyreabnormiteter. Hendes motoriske udvikling blev forsinket. Hun begyndte at gå i en alder af 18 måneder. Bayley Scales of Infant Development (BSID-III) test efter 2 år og 4 måneder afslørede en udviklingsforsinkelse på 12 måneder; hendes fine motoriske færdigheder og taleudvikling blev forsinket. Hendes modtagelige sprog var bedre udviklet end hendes udtryksfulde sprog. Hun led af tilbagevendende øvre luftvejsinfektioner og en kronisk otitis media. Derudover blev høj hyperopi (+7 dpt) og astigmatisme diagnosticeret. Hendes søvn var markant forstyrret, og der var ingen forbedring ved behandling med melatonin. En søvn EEG viste ingen abnormiteter, men forældrene rapporterede stirrende magi, hvor hun ikke er lydhør. Hendes opførsel er meget åben og venlig, og hun har en nedsat smertefølelse. Hun viste hånd stereotypier, taktil overfølsomhed, og seksuel selvstimulering. Fodringsvanskeligheder var stadig til stede, især ved indtagelse af visse faste fødevarer. Klinisk undersøgelse i en alder af 3 år viste milde dysmorfe træk, herunder fulde øjenbryn, epicanthiske folder, en bred næsebro, let lateral eversion af nedre øjenlåg, en kort Filtrum, orofacial hypotoni med åben mundudseende, en tynd og telt overlæbe, en fremtrædende underlæbe, en høj buet gane, små tænder og diasthema (figur 1D). Hendes gang var klodset og lidt bredt funderet. Vi udførte trioeksomsekventering med DNA-prøver af forældrene og proband, som beskrevet ovenfor for individuel II-3 i familie B, som identificerede en enkelt ikke-kommenteret, de novo-sekvensændring (tabel S1D). Denne 1 bp-deletion ved cDNA-position 635 (c.635delC) i CHAMP1 forudsiges at ændre læserammen og inducere et for tidligt stopkodon ved aminosyre 218 (s.Pro212Leufs-kur 7). Sanger-sekventering bekræftede den heterosygøse C.635delc-mutation i Probanden (data ikke vist) og dens fravær fra blod-DNA fra begge forældre.

en uafhængig skadelig de novo CHAMP1-ændring er tidligere blevet identificeret i en systematisk trio-eksomsekventeringsundersøgelse af 51 personer med svær ikke-syndromisk ID.2 Denne CHAMP1-ændring er en af 87 de novo-varianter i proband-gruppen rapporteret uden detaljeret klinisk beskrivelse i det supplerende materiale. På grund af manglen på yderligere berørte individer forblev patogeniciteten af denne variant uklar på det tidspunkt. Især var dette den samme nonsensmutation (c. 1192c>T; p.Arg398; Figur S4), som vi også identificerede her i individuel II-2 fra familie C. denne femte proband (individuel II-2 af familie E) er en ni-årig pige, det andet barn af sunde ikke-sammenhængende tyske forældre. Hendes mor udviklede en Vilms-tumor i en alder af 24 år; yderligere familiehistorie var ikke bemærkelsesværdig. Probanden blev født ved vakuumekstraktion efter 40 ugers svangerskab med normal fødselsvægt og længde. OFC ved fødslen er ukendt, selvom det var inden for normalområdet i en alder af fire uger. Psykomotorisk udviklingsforsinkelse blev tydelig i andet livsår. Hun begyndte at kravle i en alder af 11 måneder og gå i en alder af 20 måneder. Denver skala test i en alder af 36 måneder afslørede en forsinkelse i alle funktioner, især i sprogudvikling. Faktisk var taleudviklingen markant forsinket, og hun talte bare ti ord i en alder af 4 år og 8 måneder. Hendes modtagelige sprogfærdigheder var bedre i sammenligning, men stadig forsinket for hendes alder. Grundlæggende metaboliske undersøgelser, EEG ‘ er og en hjerne-MR i en alder af 3 år gav normale resultater. Neurologisk undersøgelse i en alder af 4 år afslørede orofacial hypotoni. Forældrene beskrev en nedsat smertefølelse. Ved undersøgelse i alderen 4 år og 8 måneder var hendes kropslængde og OFC inden for det normale interval, men hun var overvægtig (BMI 19,8, +3 SD). Hun viste milde dysmorfe ansigtstræk, herunder skrå palpebrale sprækker, epicanthic folder, lavtliggende ører, en fremtrædende næse, en kort Filtrum, et åbent mundudseende med en tynd og telt overlæbe, en fremtrædende underlæbe og en høj buet gane (figur 1e). Hendes gang var klodset. Hendes opførsel var meget venlig og fordomsfri. Ved sidste undersøgelse efter 8 år og 11 måneder forblev hendes længde og OFC i det normale interval, men fedme var steget (BMI 23,3, +3,3 SD). Hendes tale blev sløret, og hun talte i op til sætninger med tre ord og brugte desuden håndskilte. Orofacial hypotoni var stadig til stede. Forældrene rapporterede også trunkal hypotoni. I mellemtiden blev hyperopi (højre, +4,50 dpt; venstre, +3,50 DPT) og bilateral astigmatisme diagnosticeret. Før optagelse i trioeksomsekventeringsundersøgelsen, karyotypebestemmelse, FISKETEST på kromosomal region 15k11k13 for Prader-Vili og Angelman (MIM: 105839) syndromer, skrøbelig analyse (MIM: 300624), Mlpa P245 (microdeletion syndromer-1, MRC Holland) og array-Cgh analyse havde givet normale resultater.

samlet set påvirkes alle fem personer med en de novo skadelig CHAMP1-mutation af ID og forsinket motorudvikling med en særlig alvorlig forsinkelse i taleudvikling. Mens den motoriske udvikling forbedredes over tid, forblev taleforringelse. Alle individer led af muskuløs, især trunkal, hypotoni. Orofacial hypotoni blev observeret i fire probander. Lignende dysmorfe træk, herunder en kort Filtrum, telt overlæbe og everted underlæbe blev observeret hos alle individer. Tre personer præsenteret med opadgående palpebrale sprækker, lavtliggende ører og et langt ansigt og spids hage. En venlig opførsel blev beskrevet hos alle individer. Nedsat smertefølelse, fodringsproblemer i den nyfødte periode, hyperopi og en høj buet gane blev noteret hos fire individer. Tre personer viste stereotype bevægelser. Tre personer viste mikrocefali. Før identifikation af de forårsagende CHAMP1-mutationer var der udført en række forskellige specifikke genetiske tests. De vigtigste genetiske differentialdiagnoser var Angelman syndromer (as). Der var mistanke i tre probander på grund af fodringsproblemer. I småbørnsalderen gjorde den alvorligt forsinkede taleudvikling, mikrocefalien og ataksisk gangart Angelman syndrom til en vigtig differentieret diagnose, som blev testet i tre probander. Analyse blev udført på grund af ID og taleforsinkelse i to mandlige probander.

især var ingen af de fire CHAMP1-ændringer, der blev identificeret i vores undersøgelse, til stede i dbSNP136, den nøjagtige database eller 1000 Genomdata, hvilket indikerer, at de er meget sjældne i befolkningen og sandsynligvis ikke er sygdomsrelaterede ændringer. Yderligere bekræftende bevis for den patogene karakter af CHAMP1-mutationer i vores probands kommer fra en meget nylig storskala sekventeringsundersøgelse (dechiffrering af udviklingsforstyrrelser) hos i alt 1.133 personer med ID og udviklingsforsinkelse. I denne undersøgelse blev skadelige de novo CHAMP1-ændringer rapporteret hos to uafhængige individer. Den første proband var en dreng, der bar SNV c.1002g>a forudsagt at resultere i nonsensvarianten ved aminosyre 334 (s.Trp334 liter), og som blev rapporteret at vise ID, obstruktiv søvnapnø, supernumerære brystvorter og plagiocephaly. Den anden proband var en pige, der bar SNV c.1489c>T, hvilket resulterede i en nonsensvariant ved aminosyre 497 (s.Arg497 liter) og som viste GDD, fælles hypermobilitet, abnormiteter i nyreopsamlingssystemet og CNS, inkoordination og diastasis recti. Forfatterne klassificerede CHAMP1 som et ” nyt gen med overbevisende bevis for en rolle i udviklingsforstyrrelser.”4

resultaterne hos i alt syv uafhængige individer bekræfter således, at mutationer i CHAMP1 er en monogen årsag til ID / GDD. I tråd med denne antagelse er der ingen enkelt tab af funktion CHAMP1-variant deponeret i den nøjagtige database, herunder mere end 110.000 sekventerede alleler på dette sted, hvilket argumenterer stærkt for en skadelig virkning af CHAMP1-mutationer. Især den resterende Variationsintolerance (RVI) score, som kvantificerer genintolerance over for funktionelle mutationer7 af CHAMP1, er -0,75 (13,71 percentilen) og dermed endnu lavere end den gennemsnitlige RVI-score for gener involveret i udviklingsforstyrrelser (0,56; 19,54 percentilen). Dette tyder på, at graden af intolerance over for skadelige varianter af CHAMP1 er signifikant mere udtalt end den gennemsnitlige grad af intolerance over for skadelige varianter af gener, der vides at have mutationer, der forårsager udviklingsforstyrrelser.

CHAMP1 er placeret ved kromosom 13k34 og indeholder en enkelt kodende ekson (såvel som to 5′-ikke-oversatte eksoner), der koder for et sinc-fingerprotein på 812 aminosyrer. CHAMP1 viste sig at interagere med det mitotiske kontrolprotein MAD2L2 og er nødvendigt for dets spindellokalisering. CHAMP1 lokaliserer til kromosomer og den mitotiske spindel og regulerer lokalisering af CENPE og CENPF til kinetochores. Desuden regulerer det kinetochore-mikrotubuli vedhæftning og derfor korrekt kromosomjustering.5 mutationer, der påvirker gener, der koder for proteiner, der regulerer kromosomjustering og/eller spindelsamling, er en veletableret årsag til en række syndromiske og ikke-syndromiske udviklingsforstyrrelser. Som eksempler kan nævnes MIM (MIM: 614787),4KIF2A (MIM: 602591), TUBG1 (MIM: 191135),6KIF4A (MIM: 300521) og KIF5C (MIM: 604593),8CENPE (MIM: 117143),9 og BUB1B (MIM: 602860).10 Derfor repræsenterer CHAMP1 et attraktivt funktionelt kandidatgen for en udviklingsforstyrrelse. Interessant nok har det vist sig, at lokaliseringen af CHAMP1 til kromosomer og den mitotiske spindel reguleres af dens C-terminale region, der indeholder sinkfingerdomæner. Sidstnævnte blev yderligere vist at være påkrævet for korrekt kromosomjustering.5 navnlig forventes alle hidtil identificerede skadelige de novo-mutationer, hvis de resulterer i et stabilt protein, at føre til tab af dette funktionelt vigtige C-terminale domæne (figur 2).

især er der rapporteret om flere kromosomale sletninger, der involverer CHAMP1. Mikroskopisk synlige sletninger af kromosom 13k er opdelt i tre grupper afhængigt af lokaliseringen af de slettede regioner. Personer i gruppe 3, dvs. personer med deletion breakpoints distalt til 13k32, er rapporteret at være karakteriseret ved moderat til svær ID og i de fleste tilfælde fraværet af større misdannelser og vækstmangler.11 nyere rapporter om personer med sletninger på 13k33–13k34 har udvidet dette kliniske spektrum. For eksempel blev et individ rapporteret at have en ganespalte, mikrocefali og hypospadia ud over hans moderate til svære ID med svær taleforsinkelse.12 et andet individ med intrauterin væksthæmning, generaliseret hypotoni, alvorlig sprogforsinkelse og ansigtsdysmorfisme inklusive epicanthal-folder rapporteres at være socialt udadvendt, svarende til de SNV-bærende individer, der er rapporteret her.13 kliniske ligheder med de personer, der er rapporteret her, findes også hos personer med submikroskopiske sletninger inklusive CHAMP1 rapporteret i DECHIFFRERINGSDATABASEN eller tidligere publikationer. 23 ud af 26 personer, der bærer en sletning, der kun påvirker kromosombånd 13k33 og 13k34 (maksimal størrelse 13,5 Mb, tabel S2) rapporteres at vise ID/GDD. Man kan således antage, at sletning af CHAMP1 kan være hovedårsagen til ID/GDD hos personer med sletning af CNV ‘ er i terminal 13k. Interessant nok er flere andre hyppige fund hos de fem individer, der er rapporteret her, også til stede hos flere individer med sletninger på 13k33–13k34, såsom muskelhypotoni (n = 5), en smal eller høj buet gane (n = 5), taleforsinkelse eller en buet overlæbe (hver n = 3) samt opadgående palpebrale sprækker eller epicanthiske folder (hver n = 3). I betragtning af ufuldstændigheden af databaseposter bør dette naturligvis ikke overfortolkes. Imidlertid viser nogle af de offentliggjorte probands tre til fire af disse ekstra funktioner.14 således kan CHAMP1 i det mindste delvist være ansvarlig for nogle af de kliniske træk udover ID hos personer med gruppe 3 kromosom 13K-sletninger. I betragtning af at de kliniske fund hos personer med de novo-mutationer i CHAMP1 og i probander med større kromosomale sletninger, der omfatter det komplette CHAMP1-gen, synes sammenlignelige, er det fristende at spekulere i, at dette kan være en indikation for haploinsufficiens som den fælles etiologiske mekanisme.

sammenfattende identificerede vi fem ID-berørte personer, der bærer de novo skadelige mutationer i CHAMP1. Vores data etablerer derfor skadelige mutationer i CHAMP1 som den monogene årsag til en udviklingsforstyrrelse. Desuden giver vi den første detaljerede kliniske beskrivelse af personer med CHAMP1-mutationer, der afslører ID med alvorligt nedsat ekspressiv tale og forsinket motorisk udvikling, muskuløs hypotoni, neonatale fodringsvanskeligheder og hyperopi samt lignende milde dysmorfe træk som almindelige kliniske tegn. Derudover foreslår vi, at den genetiske analyse af CHAMP1 bør overvejes hos personer med uklassificerede, ikke-syndromiske eller milde dysmorfe former for ID/GDD, især hvis muskelhypotoni og alvorlig taleforsinkelse er til stede og PV ‘ er og som test har givet normale resultater. Endelig fremhæver vores data yderligere vigtigheden af kinetochores og kromosomal tilpasning for korrekt menneskelig neuronal udvikling og funktion.