analyse af nogle tilfælde fra teorien og praksis for videnskaben om aldring

sag 1. Paul et al. fundet, at mn SOD-mangelfuld Drosophila har en lavere levetid end den vilde type og fremlagde bevis for, at denne mutant viser egenskaber svarende til disse ved aldring. Dette er blevet rapporteret for mange andre dyr og for andre SODs. Sundhedsspænd for dyr med SOD-mangel påvirkes også. Senest fandt Ivannikov og Van Remmen, at manglen på Cu, SN og SOD hos voksne mus forårsager specifikke former for skade, der også forekommer hos gamle vildtypemus og foreslog, at disse ændringer i de gamle vildtypemus delvis kan skyldes reaktive iltarter (ROS).

vigtigere er analysen af eksperimenterne af Paul et al. giver bevis for, at en signifikant stigning i dødeligheden opstår, når antallet af generering af skader stiger væsentligt. Disse forfattere har skabt et antal Drosophila-mutanter med gradvist lavere niveauer af MnSOD, hvilket resulterede i gradvis kortere levetid. Det, der er mest interessant, er imidlertid, at dødeligheden af vildtypedyrene i den i det væsentlige flade forsinkelsesperiode i de første 10 til 20 dage ikke var forskellig fra mutanternes dødelighed, og derfor var den oprindelige dødelighed (larr) ikke påvirket af SOD-manglen. Forfatterens analyse, baseret på Gompertts-modellen, bekræftede det. På samme tid steg såvel kursist som kursist i forhold til omfanget af SODMANGEL. Hvad kunne forklare sådan adfærd? Den tilsyneladende forklaring, ifølge den ovenfor beskrevne model, er, at det øgede niveau af O2− blev mere giftigt først, efter at andre årsager til aldring (skade) steg i tide, sandsynligvis på grund af en fejl i nogle andre forsikringsmekanismer. I denne situation er det øgede O2•− niveau synergiseret med disse andre årsager til skade (aldring), hvilket fremskynder aldringshastigheden og fremmer døden. Som omtalt i Afsnit 3 og tidligere har superkilte brug for samarbejde mellem andre arter for at dræbe.

Resveratrol forlængede levetiden for C. elegans betydeligt og udøvede andre gavnlige virkninger, mens de negative afvejninger var minimale . Interessant nok øgede resveratrol levetiden ved at forlænge lagfasen, mens den eksponentielle fase ikke blev påvirket. Dette indikerer, at resveratrol ikke virkede ved direkte at fjerne frie radikaler, ROS eller andre reaktive arter, da en sådan handling skulle have reduceret Hr. Det blev i denne henseende påpeget, at de gavnlige virkninger af fytokemikalier og andre midler og specifikt af resveratrol ikke kan skyldes direkte rensning af reaktive arter, da deres intracellulære koncentrationer er lave, og de kan således ikke effektivt konkurrere med adskillige rigelige intracellulære mål for de reaktive arter . Den gavnlige virkning af fytokemikalier menes at skyldes hormese . Derfor er det fristende at spekulere i, at resveratrol forårsagede gavnlige tilpasninger, der forsinkede svigtet af væsentlige forsikringssystemer og dermed synergien mellem vigtige årsager til aldring. Faktisk er den gavnlige virkning af resveratrol i flere organismer, herunder C. elegans og mus, sandsynligvis medieret af sirtuiner og af peroksisom proliferator-aktiveret receptor-kur-coactivator 1-Purpur (PGC-1-Purpur) og påvirker efterfølgende mitokondriefunktionen .

det ser ud til, at den lave indledende dødelighed, som ikke blev påvirket af O2•−, afspejler en tilstand, hvor forsikringssystemerne fungerer med maksimal effektivitet, og organismen er i stand til at tilpasse sig ; der er ringe synergi mellem årsagerne til aldring, hvis intensitet i den periode også er lav. Inden for rammerne af Gompert-modellen støtter dette den opfattelse , at kursist afspejler den grundlæggende beskyttelse af et givet system mod svigt og skader, mens kursist angiver graden af forringelse af denne beskyttelse. Ifølge Kovald afspejler Gompertsligningen aldring , og derfor repræsenterer Kurt aldring og ikke kun dødelighed.

parametrene LR og lr er mere eller mindre analoge med henholdsvis v0 og n i den ovenfor beskrevne model. Derfor kan det konkluderes, at vi i væsentlig grad ældes, og aldringshastigheden øges, da hastigheden af den aldringsrelaterede skadegenerering (vt) øges hurtigere og hurtigere med tiden på grund af den stigende kraft af de synergiserende destruktive kræfter (årsager til aldring). Arter og individer med lav v0 og n kan forventes at have lang levetid. Bestemt organismernes evner til at tolerere og reparere den skade, der påføres, samt nedgangen i disse evner med tiden er også vigtige levetidsbestemmende faktorer. Bemærk, at svigt i systemer, der reparerer skaden, øger gendannelsestiden, hvilket er en vigtig faktor i modellen til mitnitski et al. . Derfor er både stigningen i skadesgenereringshastigheden og stigningen i gendannelsestiden faktorer, der bestemmer aldringshastigheden.

sag 2. De evolutionære teorier om aldring er blevet gennemgået, og der er en opfattelse af, at mens de mekanistiske teorier om aldring forsøger at svare på, hvordan vi ældes, de evolutionære teorier kan forklare, hvorfor vi ældes . Det skal huskes , at ifølge Gavrilov og Gavrilova er disse teorier muligvis endnu ikke “ultimative afsluttede teorier , men snarere et sæt ideer, der i sig selv kræver yderligere uddybning og validering”; Le Bourg udtrykker lignende tanker.

ifølge nogle sådanne teorier akkumulerer vi negative træk (som dem, der forårsager nogle arvelige sygdomme), når de påvirker os negativt efter reproduktion, men ikke tidligere, da sådanne træk ikke kan elimineres ved udvælgelse. For det første er dette ikke helt tilfældet, i det mindste i tilfælde af mennesker og andre organismer, hvor ældres visdom (fitness) bidrager til de unges overlevelse. Derfor, hvis en omsorgsgivende forælder har et sådant træk, afkom er i en ulempe og vil blive udsat for øget naturligt selektionstryk. Hvad der er mere relevant for den nuværende diskussion er, at de evolutionære hypoteser ikke helt forklarer fra et mekanistisk synspunkt, hvorfor sådanne sygdomme starter efter reproduktion. Hvad er uret? Den tilsyneladende forklaring er, at der i disse tilfælde faktisk er en synergisme mellem to slags processer. En af dem er aldring, hvilket er den uundgåelige skade på stort set alle funktioner og strukturer, og den anden er toksiciteten på grund af det arvelige negative træk. Denne synergisme vil sandsynligvis starte efter en forsinkelse, fordi de forsikringsmekanismer, der er vigtige for at modvirke toksiciteten forårsaget af det negative træk, stadig stort set er intakte i starten, indtil de begynder at mislykkes på et senere tidspunkt.

således forklarer evolutionsteorier alene ikke vigtige aspekter af, hvorfor vi bliver ældre. Aldring er en uundgåelig forringelsesproces, der kan moduleres, men ikke helt stoppes af evolutionen; før eller senere vil det medføre udvikling af patologiske tilstande og død—det er derfor, vi bliver ældre. Sandt nok kan evolution øge levetiden betydeligt på en række måder, herunder ved at skifte balancen mellem levetid/sundhedsforsikringsmekanismer og reproduktion til fordel for førstnævnte . På grund af de begrænsede ressourcer, der er til rådighed, kan evolutionens kreativitet imidlertid ikke forhindre det endelige resultat af de destruktive kræfters ubarmhjertige handling. Derfor bør spørgsmålene om hvorfor og hvordan vi alder besvares mest af mekanistiske teorier. Evolutionsteorier skal imidlertid være i stand til bedre og bedre at forklare, hvordan og hvorfor aldring moduleres (accelereres eller bremses) af evolution. Kirkved og Melov diskuterer således den naturlige selektions rolle i” formning ” aldring. Sådan viden vil helt sikkert hjælpe os med at designe bedre strategier til at “bekæmpe” aldring. I denne henseende, hvad er den evolutionære forklaring på tilfælde, hvor fertiliteten falder før døden? Begyndelsen på svaret, som er vigtigt for diskussionen senere i teksten, kan være, at på denne måde undgås fødslen af væsentligt defekte individer af forældre, der erhverver arvelige mangler på grund af aldersrelateret skade i deres individuelle levetid. Sikkert, som i tilfældet med mennesker, er der også andre grunde .

når det er sagt, skal der være mindst to måder at modvirke sygdomme, der udvikler sig efter reproduktion. Den ene er at reparere eller forhindre skader forårsaget af den toksiske mekanisme, der udløses af sygdommen, og den anden er at forhindre svigt i eller reparere de berørte gennem aldringsrelevante forsikringsmekanismer.

det er selvfølgelig djævelsk, at årsagerne til aldring og/eller sygdomme synergiserer og fremskynder hinandens udvikling. På den anden side, når vi først lærer, hvordan de interagerer, er det lettere at finde mindst en delvis behandling ved at modvirke bare nogle eller endda en af de interagerende årsager.

en mere specifik diskussion om nogle af de rejste punkter følger.

sag 3. Skader på DNA og øget mutationsakkumulering foreslås ofte som væsentlige årsager til aldring og resultater af aldring . Interessant, i en nylig undersøgelse, der involverede gær, Kaya et al. vurderede mutationerne, der optrådte i kolonier af datterceller fra henholdsvis unge og gamle moderceller, og fandt, at selv om antallet af mutationer steg med alderen, var antallet overraskende lavt. De estimerede mindre end en mutation pr. (replikativ) levetid, selvom dette kan være en undervurdering, som de bemærkede. De observerede heller ikke signifikante strukturelle genomiske ændringer i disse celler.

Kaya et al. fortolket disse resultater til at betyde, at mutationer og genomiske ændringer generelt ikke spiller en væsentlig rolle i aldring af gær, og til pålydende værdi bør man konkludere, at de heller ikke er et signifikant resultat af aldring. Ifølge dem hører mutationer til en kategori af utallige “milde skadeformer…som isoleret taget ikke forårsager aldring, aldring kan stadig skyldes kumulativ skade, som disse skadeformer bidrager til”. Endelig, ifølge dem, er “de milde skadeformer for mange til at blive beskyttet mod”, hvilket er i overensstemmelse med de tidligere udtrykte synspunkter fra en af medforfatterne, der også erklærede free radical theory of aging (FRTA) død .

taget til pålydende værdi og især hvis det er gyldigt for andre organismer og ikke kun for gær, antyder disse konklusioner, at mange begreber og teorier om den rolle, som iltningsspænding og mutationer spiller i aldring, sandsynligvis er forkerte eller dårligt har brug for væsentlige ændringer. Desuden forårsager frie radikaler og oksidativ stress, som anses for at være vigtige årsager til aldring , skade på DNA og mutationer, som diskuteret ovenfor og senere i teksten. Endelig er defekt genomvedligeholdelse og DNA-reparation kendt for at fremme fænotyper af for tidlig aldring . Det er derfor værd, inden man forpligter sådanne begreber til historiens skraldespand, at kritisk analysere forfatterens arbejde og nogle relaterede undersøgelser for bedre at forstå aldringsprocessen generelt og specifikt i gær.

flere papirer Citeret af Kaya et al. demonstrere, at gær i løbet af deres replikative levetid akkumulerer nogle skader og alder . Således passerer gamle celler nogle af de beskadigede molekyler, aggregerede proteiner og dysfunktionelle mitokondrier til deres datterceller og døtre af meget Gamle mødre lever et kortere (replikativt) liv. Interessant nok er barnebørn af gamle moderceller tilsyneladende i stand til at rydde skaden, og deres levetid genoprettes til døtre af unge mødre.

det skal konkluderes, at mens gær ældes og akkumulerer en vis skade i løbet af deres replikative levetid, hverken aldringshastigheden eller den akkumulerede skade var omfattende nok til permanent at skade selv den sidste datter af en mor; faktisk producerede sådanne døtre kolonier, som bemærket af Kaya et al. . Det, der netop blev diskuteret, er vigtigt af flere grunde, og man vedrører gyldigheden af konklusionerne fra Kaya et al.

Kaya et al. diskuteret en tilsyneladende modstridende undersøgelse. Således Hu et al. fundet et betydeligt antal sorter af genomiske ændringer i populationer af meget gamle celler, hvoraf de fleste er ophørt med at opdele. Som Kaya et al. bemærket, det er sandsynligt, at disse ændringer skete efter den sidste datter blev budded. De spekulerede yderligere i, at disse ændringer kunne have bidraget til de gamle cellers død og defineret døden som en manglende evne til at knalde endnu en datter, men ikke til aldringsprocessen i sig selv, selvom dette ikke forklarer, hvad der forårsagede disse ændringer. Men i virkeligheden er gærene, der lige er ophørt med at opdele, lige så “døde” som andre tidlige postmitotiske og senescerende celler og som kvinder i en tidlig postmenopausal periode. Faktisk lever alle dem i mere tid efter det og fortsætter med at blive udsat for aldring. De destruktive kræfter hviler aldrig. At senescent celler ikke dør umiddelbart efter deres sidste datter er budded og forbliver metabolisk aktive i dage efter det er kendt . I denne henseende er det et al. og Minois et al. har advaret om, at celler, der lige er ophørt med at knalde døtre, endnu ikke er døde.

derfor kan det være mere rimeligt at foreslå, at genomiske ændringer og andre former for skade skyldes aldring og spiller en væsentlig rolle i den aldring, der opstår hos en mor, efter at den sidste datter er budded, men ikke før det øjeblik. Faktisk, som anført af vijg, er det sandsynligt, at mutationer akkumuleres lettere i postmitotiske væv (celler) end i aktivt prolifererende. Desuden er det sandsynligt, at aldring er forholdsvis moderat indtil eller lige før den sidste datter er født, men accelererer efter det. For at lære mere om aldring, når det fortsætter i de celler, der er ophørt med at opdele og/eller organismer i post-reproduktive perioder og i de sidste faser af livet, er vi nødt til at analysere flere flere papirer.

Laun et al. nuværende beviser for en signifikant iltning stress i gamle (senescent eller næsten senescent), men ikke i unge gærceller.

et nyere papir af Brandes et al. er også informativ, selvom de studerede kronologisk aldrende gær, der stoppede med at dele sig, da de nærmede sig den stationære fase. De observerede, at kort efter at cellerne holder op med at dele, opstår der et pro-iltningsskift. Specifikt falder niveauet af NADPH, mens proteinthioler bliver dramatisk iltet. I nogle tilfælde accelererede iltningen automatisk. Det fremgår også af deres resultater, at gærens dødelighed, som oprindeligt var ubetydelig, på samme tid eller kort efter disse begivenheder begyndte at accelerere. Det kan konkluderes, at efter at gærene ophørte med at reproducere, oplevede de accelereret aldring og skade, hvilket tyder på synergiserende årsager i aktion. Denne accelererede aldring førte til patologiske tilstande og til reel (endelig) død og ikke kun den reproduktive af gærene.

Her er en oversigt over, hvad vi hidtil har lært som et resultat af den foretagne analyse: under gærens replikative levetid akkumuleres nogle skader, såsom proteinaggregater og nogle mutationer, og dette kan potentielt føre til yderligere skade. Skaden akkumuleret under den replikative levetid, men ikke på grund af mutationer, er tilstrækkelig til at eliminere cellernes evne til at reproducere, men dræber dem ikke i ordets bogstavelige forstand. I den efterfølgende periode, som et resultat af yderligere skader, accelererer aldring, sandsynligvis fordi årsagerne til aldring, hvis niveauer stiger, synergiserer med hinanden, og dette fører til sidst til døden. De synergiserende årsager inkluderer sandsynligvis genomiske ændringer og dannelse af aggregater såvel som andre former for skade, såsom iltningsspænding.

slutningen af gærens replikative levetid er slutningen af deres replikative periode og ikke af deres liv , og resultaterne af Kaya et al. tyder stærkt på, at mutationer ikke er en del af mekanismen, der stopper replikationen. Arten af denne mekanisme er blevet diskuteret for nylig af Bilinski og Tecsa . I denne henseende er oksidativ stress en god kandidat til en mekanisme, der stopper replikation eller i det mindste kan være en af de faktorer, der udløser den. Mutanter med SOD-eller glutathionmangel har således dramatisk kortere replikative levetider . Det er sandsynligt, at evolutionen bevarede denne mekanisme og måske endda har perfektioneret og synkroniseret den, da produktion af signifikant svækkede døtre sandsynligvis ikke vil være gavnlig for gruppen og for arten. Analogien med mennesker er tydelig. Bilinski og Tsadrag-Tecsa opfordrer til forsigtighed om brugen af gær som en modelorganisme af gerontologi. Under alle omstændigheder synes det åbenlyst, at korrekt forståelse af aldringens art i gær såvel som hos mennesker ikke kan opnås ved kun at studere de ændringer, der sker inden afslutningen af den reproduktive levetid. Således kan åbenbart gær og mange andre celler og organismer anses for at være i forsinkelsesfasen af aldring eller i den tidlige accelerationsperiode, hvor aldring, selvom den skrider frem, ikke har accelereret signifikant, i det mindste indtil ca.Den sidste fase af reproduktionsperioden. Mere om tidslinjen for skiftet fra forsinkelsesperioden, som også kan kaldes den latente dødelighedsperiode, til den for accelereret aldring og dødelighed hos mennesker kan læses i gennemgangen af Salinary og De Santis . Alt dette bør ikke forstås således, at aldringsrelateret skade (herunder mutationer) slet ikke forekommer i delende celler og inden reproduktionens afslutning, og at en sådan skade ikke kan bidrage til udviklingen af sygdomme, især i organismer med længere kronologisk levetid end gær.

man kan spekulere i, at det pro-brandnærende skift observeret af Brandes et al. er artsafhængig eller tilstandsafhængig. Som forfatterne diskuterer, er dette ikke sandsynligt, da lignende ændringer også blev observeret i forsøg med aldrende gnavere. Nogle af de mest endelige resultater er opnået i laboratorierne i Sohal og Orr, der observerede et lignende Pro-iltningsskift i aldrende frugtfluer . Desuden gjorde de et betydeligt antal vigtige observationer, såsom at overproduktion af antioksidant, såsom glucose-6-dehydrogenase, thioredoksinreduktase og peroksiredoksin 3 og 5 øgede Drosophila ‘ s levetid, og at levetiden for Drosophila, der underudtrykker både peroksiredoksin 3 og peroksiredoksin 5, var fem gange kortere end den vilde type . Betydningen af resultaterne af Sohal, Orr, og kolleger blev understreget i min tidligere anmeldelse .

resultaterne af Brandes et al. og af Sohal, Orr, og kolleger støtter FRTA på trods af manglen på klare beviser for, at produktionen af ROS blev øget betydeligt. Hvad disse forfattere har observeret i aldrende gær og Drosophila er den dramatiske udvikling af oksidativ stress, da staten nået efter det pro-oksidiserende skift er oksidativ stress og bør kaldes det. I henhold til den oprindelige og stadig gyldige definition af Sies er oksidativ stress “en forstyrrelse i balancen mellem pro-oksidant og antioksidant til fordel for førstnævnte.”Med andre ord kan iltnings-stress skyldes enten øget produktion af frie radikaler, ROS og andre iltningsmidler eller en nedsat evne til at rense disse arter og/eller reparere skader forårsaget af dem. Bemærk, at i alle disse tilfælde er de arter, der forårsager skaden, de frie radikaler, ROS og andre iltningsmidler; dette er essensen af FRTA/oksidativ stressteori om aldring! I denne henseende er NADPH og thioler vigtige for reduktiv reparation af inaktiverede stoffer, iltede former for antioksidanter osv. blandt andet. Dette emne blev også diskuteret tidligere . Imidlertid er frie radikaler og endda iltningsmidler generelt, selvom vigtige årsager til aldring, kun en af årsagerne til skader og dermed aldring. Dette blev realiseret af mange, og derfor er FRTA kun en del, dog en vigtig, af GTA .

meget vigtigt for de emner, der diskuteres, er observationer foretaget af Gladyshev og kolleger. De udarbejdede og analyserede en mutant gærstamme (betegnet Larr8), der manglede otte thiolperoksidaser (peroksiredoksiner og glutathionperoksidaser), der var involveret i elimineringen af H2O2 . Denne stamme havde en signifikant kortere replikativ levetid og akkumulerede åbenlyst alvorlig skade, hvilket også førte til en dramatisk stigning i punktmutationer og nedsat vækstrate. Når mutanten blev udsat for langvarig mutationsakkumulering, blev levetiden og vækstraten yderligere reduceret. Alt dette synes at antyde, at mutationer, der eliminerer eller formindsker aktiviteten af visse stoffer, er i stand til at forårsage aldring, i dette tilfælde mest ved at forårsage oksidativ stress, hvilket igen resulterede i mange flere mutationer. Naturligvis var skaden forårsaget af de kooperative handlinger af disse mutationer og andre årsager signifikant nok til at resultere i tidlig aldring og dramatisk påvirke selv mutantens reproduktive evne. Desuden kan det forventes, at aldring vil accelerere hurtigere under stress, som den vilde type uundgåeligt vil opleve. Bemærkelsesværdigt, ekspression af selv en enkelt thiol peroksidase kunne betydeligt dæmpe fænotypen af ris 8 celler .

en observation af Fomenko et al. er vigtig for den nuværende diskussion og for diskussionen om H2O2 ‘s og andre ROS’ s rolle som signalering og/eller giftige og aldringsfremkaldende stoffer. Således fandt de ud af, at den mutant, der fik fat i den, ikke var i stand til at aktivere og undertrykke genekspression som reaktion på H2O2. Som diskuteret af forfatterne antyder dette, at H2O2 kun er involveret i processen med redoks-signalering, fordi det er et substrat af peroksidaserne, mens bivirkninger med andre thioler, proteiner osv. spil en ubetydelig rolle, hvis nogen, i modsætning til hvad mange tror. Det forekommer logisk at konkludere, at disse bivirkninger af H2O2 forårsager skade, som skal repareres konstant (reduktivt eller på anden måde) snarere end at spille en rolle i specifik signalering.

mens analysen af den relevante litteratur kan fortsættes praktisk talt for evigt, synes den, der hidtil er lavet, i det væsentlige stærkt at støtte, hvis ikke bevise diskussionspunkterne.