Viceværtgener
hvorfor gør mutation af en enkelt kopi af et tumorundertrykkende gen et individ så tilbøjeligt til kræft, hvis mange gener skal muteres for at nå den fuldt neoplastiske tilstand? Mange af tumorundertrykkende gener spiller også en eller anden rolle, direkte eller indirekte, som ‘viceværter.’Viceværtsgener er gener, der er ansvarlige for at holde andre gener sunde (dvs.undertrykke mutation). Et godt eksempel på et tumorundertrykkende gen med en vis viceværtkapacitet er p53-genet. Dette gen er muteret i over 50% af alle humane tumorer og er derfor en vigtig bidragyder til udviklingen af kræft. Udover at spille en direkte vækstregulerende rolle spiller p53 en sekundær rolle i at hjælpe genomet med at komme sig efter skadelige mutationer. Det spiller en kritisk rolle i en cellecyklus ‘kontrolpunkt’ før DNA-replikation, der enten gør det muligt for cellen at pause og reparere beskadiget DNA eller signaliserer cellen til at ødelægge sig selv gennem en vej kaldet ‘apoptose’, hvis den er for hårdt beskadiget. Således fører defekter i p53-genet til en mindskelse af cellens evne til at passe på skade på sit eget DNA. Dette fører derefter til højere mutationshastigheder, enten spontant eller på grund af eksponering for mutagener, hvilket fører til hurtig ophobning af defekter i andre gener.
de sande ‘Vicevært’ – gener er imidlertid generelt mere direkte involveret i reparationen af DNA ‘ et og skaber meget højere mutationsniveauer end dem, der normalt er forbundet med p53-mutationer. Derudover kan de forårsage høje mutationshastigheder, selv i celler, der ikke udsættes for mutagener. To af de bedst studerede viceværtsgener er mlh1 og msh2, som er gener involveret i mismatchreparation af DNA-baser, der er blevet inkorporeret forkert under DNA-replikation. Således øger mutationer i disse gener i høj grad hastigheden af punktmutationer i gener. Med denne højere mutationshastighed er det så et spørgsmål om, hvornår der vil forekomme nok mutationer til at forårsage tumorudvikling, snarere end om en tumor kan udvikle sig.
der er typer af DNA-ustabilitet, bortset fra mismatchreparation, der er endnu mere almindelige i kræft. Mekanismerne for disse typer ustabiliteter forstås mindre godt, men de involverer sletning eller duplikering af større segmenter af kromosomer, kromosomale translokationer, aneuploidi og andre kromosomale afvigelser. Disse kromosomale ustabiliteter bidrager til kræftprogression på en række måder.
deletioner af segmenter af DNA kan resultere i tab af tumorundertrykkende gener (figur 3), hvilket får tumoren til at vokse mere aggressivt. Duplikationer af segmenter af kromosomer kan forårsage øget kopiantal protooncogenes (Figur 1), hvilket fører til højere ekspressionsniveauer, der får disse gener til at stimulere tumorvækst. Kromosomale translokationer har også vist sig at bidrage til tumorigenese ved at forårsage fusion af et onkogen med et andet gen (Figur 1). Den kromosomale translokation resulterer normalt i fusion af proto-onkogen med et andet gen på det andet kromosom. Ekspressionsmønsteret for fusionsgenet i kroppens væv ændres sædvanligvis i forhold til den normale proto-onkogene ekspression. Igen kan dette resultere i specifikke tumortyper.
i en række genetiske sygdomme, såsom Blooms syndrom og Fanconis anæmi, synes den primære defekt at være kromosomal ustabilitet. Personer med disse syndromer er også meget modtagelige for tumorigenese. Det er således klart, at et antal enkeltgener kan bidrage til denne type ustabilitet. Blooms syndromgen ser ud til at være en helikase, der sandsynligvis er involveret i et eller andet aspekt af kromosomreplikation. En række forskellige gener kan faktisk forårsage Fanconis anæmi, selvom deres funktioner er ukendte. Således er et betydeligt antal individuelle gener sandsynligvis i stand til at bidrage til den kromosomale ustabilitet af tumorer, hvis de er beskadiget.
