introduktion
ovariecancer var den femte førende årsag til kræftassocieret dødelighed hos kvinder i 2015 i De Forenede Stater med 295.414 nydiagnosticerede tilfælde globalt i 2018 og184.799 kræftassocierede dødsfald globalt i 2018 (1,2).Statistiske analyser indikerer, at 90% af tilfældene med ovariecancer erepitelial, hvor serøst karcinom er den mest almindeligepatologisk type med en 5-årig overlevelsesrate på 43% (3). Konventionel behandling af epitelovarisk kræft involverer cytoreduktiv kirurgi efterfulgt af platin-og taksan-baseret kemoterapi (4).Imidlertid udvikling af resistens over for kemoterapi i sidste endeinducerer tilbagefald efter behandling (5). En nøjagtig og robust forudsigelig markøraf kemoresistens er presserende nødvendigt for at forbedre individualiseret behandling og forbedre prognosen og overlevelsen af patienter medepitelial ovariecancer. Tidligere undersøgelser har identificeret en række kemoresistensassocierede biomarkører, såsom reaktivstromasignatur, markører for kræftstamceller og miRNA ‘ er (6-10), mende er ikke blevet anvendt i klinisk praksis. Effektive forudsigere af primær platinbaseret kemoterapiresistens ville givenovelstrategier til behandling af patienter med epithelial ovariancancer.
dysregulering af genomisk ekspression tjener akritisk rolle i tumorigenese og kemoresistens i epitelovarisk kræft. Tidligere fremskridt i udviklingen af genomikbaserede ogpræcisionsmålrettede terapier har givet nye strategier tilbehandling af patienter med ovariecancer (11). Tidligere undersøgelser har dog kun fokuseret på genekspressionsniveauer snarere end at undersøge, hvordan alternativ splejsning (AS) kan påvirke transkriptionsarkitektur(12,13).
AS er en post-transkriptionel modifikationsproces, der producerer et variabelt modent mRNA-transkript fra et enkelt gen ved at fjerne forskellige introniske eller eksoniske regioner fra precursormRNA og derefter kombinere de splejsede eksoner (14,15). Agenererer mRNA ‘ er med forskellige stabiliteter eller kodningspotentialer,hvilket muliggør kvantitativ kontrol af proteinproduktion og opnåelse af distinkte proteinfunktioner (16). Aserver afgørende roller i specialiserede muskelfunktioner (17), angiogenese (18) og patologiske processer, herunderhøretab (19), Huntingtons sygdom (20) og kræft (21). Nye beviser tyder på, at som det erforbundet med tumorigeniske processer, såsom tumorproliferation,invasion, metastase og apoptose (22). Splejsningsfaktorer udfører splejsning ved at binde til præ-mRNA ‘ er, hvilket påvirker eksonvalg og valg af skæringssted (23). Splicingfaktorer udtrykkes forskelligt mellem normale og cancerøse væv (24,25). Derfor kan identifikation som signaturprofiler og udforskning af splejsningsfaktorer afsløre nyttige kræftbiomarkører.
en analyse af AS i kræft er blevet mulig medfremkomsten af dybe sekventeringsteknikker, der tillader opdagelseaf tidligere ukendte prognostiske og terapeutiske biomarkører forpatienter med kræft. Prognostiske forudsigere baseret på AS-hændelser er blevet identificeret hos patienter med forskellige typer kræft, herunderovariecancer (26-28). Imidlertid, så vidt vi ved, ingen systematiske analyser af kemoresistensassocieret som i ovariecancer er blevet udført, selvom disse er presserende påkrævetpå grund af kemoresistans store rolle i tilbagefald af sygdomme. I den foreliggende undersøgelse blev Kræftgenomatlas(TCGA) RNA-sekventering (RNA-sekv) data anvendt til at undersøge, om AS-hændelser kunne tjene som forudsigere for primær platinbaseret kemoterapiresistens i serøs ovariecarcinom.
materialer og metoder
dataindsamling
som profiler blev analyseret ved hjælp af tcga Splicesektool version 1 leveret af MD Anderson Cancer Center (https://bioinformatics.mdanderson.org/TCGASpliceSeq/) (29). Syv typer af AS-begivenheder blev ligestillet ved hjælp af PSI-værdien (procent splejset): Ekson Spring (ES), alternativ promotor (AP),alternativ terminator (AT), alternativ acceptor site (AA), alternativ donorsted (AD), tilbageholdt intron (RI) og gensidigt eksklusive eksoner (ME). PSI-værdierne for de syv typer AS I ovarie serøs cystadenom (OV) blev fjernet fra Tcga Splicesek. Som begivenheder med en standardafvigelse>0.05 og en PSI-værdi >75% blev inkluderet. Klinisk information til tcga-ov-kohorten blev opnået fra TCGAdatabase (https://portal.gdc.cancer.gov/projects/TCGA-OV) (30). Personer, der opfyldte følgende kriterier, blev inkluderet i denne undersøgelse: i) patienter diagnosticeret med serøs ovariecancer; ii) patienter, der modtogplatinumbaseret kemoterapi; og iii) patienter med veldefineretresponser på kemoterapi. Patienter uden AS-oplysninger varudelukket fra denne undersøgelse. I alt 63 splejsningsfaktorer og deres oplysninger blev indhentet fra SpliceAid 2 (31). Niveau tre mRNA-ekspressionsdata afspliceringsfaktorer blev også erhvervet fra tcga-databasen.
statistisk analyse
Univariate logistiske regressionsanalyser blev udført for at vurdere den forudsigelige værdi af AS-hændelser for primærplatinumbaseret kemoterapiresistens. Derefter blev de top 30 mest betydningsfulde AS-begivenheder fra de univariate analyser inkluderet i multivariate logistiske regressionsanalyser for at opbygge forudsigelsesmodeller for hver type AS-begivenhed individuelt og for alle typer AS-begivenheder kombineret. Akaike-informationskriteriet blev anvendt for at vælge den mest hensigtsmæssige risikomodel (32). Forudsigelsesnøjagtigheden af risikomodellerne blev evalueret ved receiver operating characteristic (ROC)analyse. Patienterne blev klassificeret i høj-og lavrisikogrupper med median score som afskæringsværdi. Kaplan-Meier-analyseog en log-rank test blev udført for at estimere forskellen inoverall survival (OS) tid mellem høj – og lavrisikogrupperne.
Resistensassocierede splejsningsfaktorgener blev identificeret ved hjælp af univariat logistisk regressionsanalyse. Pearson ‘ scorrelationstest blev brugt til at bestemme, om ekspression af spliceringsfaktorgener var signifikant forbundet med psivalues af resistensassocieret som hændelser. Det lovgivningsmæssige netværkskort blev bygget baseret på de signifikant korrelerede splicingfaktorer og AS-begivenheder.
alle analyser blev udført ved hjælp af R (version 3.5.2;www.r-project.org). P < 0.05 blev anset for at angive en statistisk signifikant forskel, medmindre andet specificeres. Forskelle i klinikopatologiske parametre mellem kemofølsomme og kemoresistente grupper, herunder alder, klasse, FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) Stage og debulking status (33), blev testet ved uparret t-test eller ruris2 test.
procedurer
R blev brugt til at udføre de univariate og multivariate logistiske analyser og opbygge chemoresistance forudsigelsesmodeller. Forstyrrede plots blev genereret ved hjælp af UpSetR (version 1.4.0;http://cran.r-project.org/web/packages/UpSetR/index.html).PROC-pakken (version 1.13.0; http://cran.r-project.org/src/contrib/Archive/pROC/)blev brugt til at oprette ROC-kurver og til at beregne området undercurve (AUC). Version6.8 (https://david.ncifcrf.gov/summary.jsp) fra databasen til Annotation, visualisering og integreret opdagelse(version 6.8) blev anvendt til Gen ontologi (GO) (http://geneontology.org) analyse af de tilsvarendegener (34). Geninteraktionsnetværket og korrelationsnetværket blev visualiseret ved hjælp af Cytoscape(version 3.7.1; http://cytoscape.org).
resultater
omfattende analyse af AS-hændelser i OV-data
den samlede proces i denne undersøgelse er beskrevet i Fig. 1a. integrerede ASevent signaturer til 320 patienter med OV blev kurateret fra thetcga database (tabel i). Syv typer af AS-hændelser blev identificeret, som vist i Fig. 1B. I alt 22.036 AS-hændelser blev detekteret i 7.404 gener, hvilket tyder på, at et gen måske har haft mere end et som begivenhed. Følgende antal as-hændelser blev detekteret for hver type: 8.280 es-hændelser i 3.835 gener; 1.535 RIevents i 1.073 gener; 4.841 AP-hændelser i 2.196 gener; 3.806 ATevents i 1.801 gener; 1.735 ad-hændelser i 1.291 gener; 1.741 AAevents i 1.357 gener; og 98 ME-hændelser i 96 gener (Fig. 1C). Den mest almindelige type as-begivenhedervar ES, efterfulgt af AP og ved begivenheder.
 |
Table I.Demographic and clinicalcharacteristics of ovarian serous cystadenocarcinoma cases in TheCancer Genome Atlas datasets involved in developing alternativesplicing signatures to predict primary platinum-basedchemoresistance. |
Kemoresistance-associeret som hændelseri OV-dataene
de univariate logistiske regressionsanalyser af OVdata fra tcga-databasen identificerede 915 som hændelser forbundet med kemoterapiresistens hos patienter med ov (P<0.05;tabel si). Blandt disse var 151 ASevents signifikant forbundet med kemoterapiresistens(P < 0,01; Tabel SII), 407 as-hændelser var risikofaktorer for kemoterapiresistens , og 508 var beskyttende faktorer for kemoterapiresistens (eller<1). Fordelingen af 677 gener involveret i 915as begivenheder blev visualiseret i det forstyrrede plot (Fig. 2A). I alt 640 gener havde kun entype AS-begivenhed forbundet med kemoresistens, mens 37 generhavde mere end en type AS-begivenhed forbundet med dem. For eksempel var es -, AA-og AD-hændelser i GPR56 alle signifikant forbundet med kemoresistens (TableSI).
GO bioinformatik analyse blev udført på 677gener med AS begivenheder. I alt 13 biologiske processer og 6MOLEKYLÆRE funktioner blev identificeret i GO-analysen (P<0,01;Fig. 2B). Disse gener blev fundet at være signifikant forbundet med’ proteinbinding ‘og’negativeregulering af transkription fra RNA-polymerase II-promotor’. Thegene-interaktionsnetværksanalyse for disse 677 gener afslørede ahub, der omfattede RHOA, POLR2G, RPS9, DYNLL1 og RPL13A (de øverste 5gener med højere grad af forbindelse) (Fig. 2C).
chemoresistance forudsigere forpatienter med ov
de 30 mest signifikante hændelser for hver AS-type(undtagen mig, som kun havde 6 hændelser) og for alle typer ASevents blev valgt som kandidater til at identificere den uafhængige forebyggende model for kemoresistens i OV (tabel SIII). Multivariat logistikregressionsanalyse blev udført for de 30 kandidathændelser for hver som type og for alle AS-typer kombineret, og Akaikeinformationskriteriet blev brugt til at vælge den mest passende risikomodel (32). De forudsigelige modellerer vist i tabel II. Denmedian score blev brugt som afskæringsværdi, patienterne varopdelt i høj-og lavrisikogrupper, OG OR for hver modelblev beregnet. ROC-kurver blev genereret, og AUC ‘ erne blev bestemt for at evaluere effektiviteten af de kemoresistancepredictive modeller. De syv forudsigere, der blev bygget ved hjælp afsyv typer af AS-hændelser viste betydelig kraft, der ikke skelnede kemoterapiresponsen hos patienter med OV. Modellen baseret på ES-hændelser var den mest effektive forudsigelse blandtmodeller baseret på hver type AS-begivenhed med en AUC på 0,894(Fig. 3). Modellen baseret på ALLTYPER af AS-begivenheder udviste den bedste effektivitet med en AUC på0.931. Oplysningerne til AS event kandidater involveret i denne model er præsenteret i tabel III.denne model blev anvendt i univariate og multivariate logistikanalyser af kemoterapiresistens sammen med almindelige kliniske egenskaber. En højrisikoscore var en uafhængig risikofaktor for kemoresistens (tabel IV).
|
tabel II.General characteristics ofchemoresistance predictors for ovarian cancer. |
|
Table III.Information for AS event candidatesinvolved in the model based on all types of AS events. |
|
Table IV.Univariate and multivariate logisticregression analyses for chemoresistance in The Cancer Genome Atlasdatasets. |
To verify the prognostic value of these predictivemodels, Kaplan-Meier analysis and log-rank tests were performed foreach model. Resultaterne viste, at patienterne i højrisikogrupperne i risikomodeller baseret på AP, ES, RI og alle typer af AS-hændelser havde kortere overlevelsestid sammenlignet med patienter i lavrisikogrupperne (Fig. 4). I risikomodellen baseret på alle typer as – hændelser var median OS-tiden for høj-og lavrisikogrupperne henholdsvis 1.341 og 1.875 dage (Fig. 4H).
potentielt korrelationsnetværk af Asspliceringsfaktorer
AS reguleres primært af splejsningsfaktorer.Derfor er det afgørende at afgøre, om nøgle splejsningsfaktorerregulere kemoresistance-associeret som begivenheder i OV. Univariatelogistiske analyser afslørede, at mRNA-ekspressionsniveauerne af femspliceringsfaktorer var forbundet med kemoresistens. Oplysninger om disse splejsningsfaktorer blev opnået fra SpliceAid2 og blev vist i tabel V. efterfølgende blev der udført korrelationsanalyser af ekspressionsniveauerne for de fem splejsningsfaktorer og PSI-værdierne på 151 som hændelser(P<0,01 i univariate analyser). Et splejsningskorrelationsnetværk blev genereret ud fra de signifikante korrelationer (P<0.05;Fig. 5A) mellem 70 chemoresistance-associeret som hændelser, herunder 38 beskyttende og32 uønskede som hændelser, og de 5 splejsningsfaktorer. De fleste af de beskyttende AS-begivenheder var positivt korreleret med udtrykket af splejsningsfaktorer, såsom AP PSI-værdi af SH3YL1 med udtryk for PTBP1, AD PSI-værdi af RPL15 med udtryk for YBH1, AP PSI-værdi af CLUL1 med udtryk for SYNKRIP. De fleste af de negative ASevents var negativt korreleret med ekspressionen af splicingfaktorer, såsom ved PSI-værdi af UBAP2L med udtryk for TRA2B,ES PSI-værdi af RPS24 med udtryk for SYNCRIP, ES PSI-værdi ofRHOA med udtryk for ELAVL4. Repræsentative korrelationer mellemsom begivenheder og splejsningsfaktorer er vist i prikplottene (Fig. 5B-G).
|
Table V.oplysninger om splejsningsfaktorer ikorrelationsnetværket fra spliceaid 2. |
Diskussion
tidligere undersøgelser har fokuseret på funktionen afenkelt som hændelser forbundet med ovariecancer. Forhøjet ekspression af glutathion-specifikke varianter af larrus-glutamylcyclotransferaseplicering har været relateret til dårlige resultater i ovariecancer (35). Forskere har ogsåfandt ud af, at et øget niveau af den mesenkymale splejsede variantCD44s og reduceret ekspression af epitelvarianten Cd44vfremmer epitel-mesenkymal overgang og invasion af ovariecancerceller (36). En splejsningsvariantaf tetraspanin KAI1 mildner sin tumorundertrykkende funktion, inducerer cellemigration og resulterer i dårlig prognose (37). Kemoterapifølsomhed er den vigtigstefaktor der påvirker overlevelse i serøs ovariecancer (38). Men så vidt vi ved, har kun få undersøgelser undersøgt den potentielle rolle ASevents i kemoterapi resistens af ovariecancer (39,40). Sombegivenheder af det multidrugresistensassocierede protein 1-gen inovariske tumorer er rapporteret at give resistens over foroksorubicinbehandling (39).Overekspression af VIII-mangelfuld udskæring reparationkryds-komplementær gruppe 1 (ercc1) ekson er i stand til at forbedrecisplatinfølsomhed i ovariecancercellelinjer ved at reducere proteinekspressionsniveauerne af ercc1 (40). Den foreliggende undersøgelse viste, at ES-begivenheden af ercc1-genet var en beskyttende faktor for kemoterapiresistens med en OR på 0,069 og en 95% CI på0.008-0.638 (tabel SI), hvilket indikererat disse resultater er i overensstemmelse med ovennævnte undersøgelse.Derfor, disse undersøgelser demonstrerede den potentielle rolle som AS I kemoterapiresistens af OV, og yderligere systematiske undersøgelser af tildelinger i OV kan hjælpe med at identificere potentielle biomarkører ogmål for kemoresistens.
denne undersøgelse analyserede systemisk rollen somas-signaturer i kemoterapiresistens ved hjælp af data fra 320patienter med OV fra tcga-databasen og byggede derefter kraftige resistensprognoser. I alt 22.036 as-hændelser blev påvist i7.404 gener. Cirka 38% af AS-begivenhederne var ES, og risikomodellen baseret på Es-begivenheder udviste høj effektivitet. Es-begivenhederkan valideres af PCR. Derfor bør fremtidig forskning undersøge sammenhænge mellem ES-hændelser og kemoterapiresistens i flere detaljer. Den forudsigelige model baseret på alle typer af AS havde det bedsteeffektivitet, hvor AUC for ROC-kurven nåede 0,931. Dette var meget højere end AUC for modeller baseret på en enkelt type ASand var mere effektiv end tidligere forudsigere baseret på singlemrna-ekspression (AUC, 0,8056) (41),lncrna-signaturen (AUC, 0,83) (42) eller det kliniske serum CA125/ascitesleptin (AUC, 0,846) (43). Disse kombinerede resultater tyder på, at denne model kunne give nøjagtigeforudsigelser for kemoterapiresistens hos patienter med OV.
derudover undersøgte denne undersøgelse den potentielle rolle splejsningsfaktorer i kemoterapiresistens. Femspliceringsfaktorer var forbundet med kemoterapiresistens, og deres mulige mål blev identificeret. Disse resultater antydedeat splejsningsfaktorer var involveret i kemoterapiresistens hos patienter med serøs ovariecancer. Yderligere arbejde er påkrævet for at afgøre, om regulering af disse specifikke splejsningsfaktorer kan øge følsomheden over for kemoterapi og forebygge sygdomstilfælde.
den nuværende undersøgelse præsenterede nogle begrænsninger. Denne undersøgelse var baseret på RNA-sekv-data fra tcga-databasen.Validering ved hjælp af andre databaser eller større kohorter er påkrævet ifremtidige undersøgelser. Talrige splejsningshændelser og splejsningsfaktorer, der kan være forbundet med OV ‘ s biologiske adfærd, blev identificeret og bør evalueres yderligere i fremtidige eksperimentelle undersøgelser.
sammenfattende fastslog denne undersøgelse, at ASevents gav værdifulde forudsigere for kemoterapiresistens.Den anvendte model gav effektiv risikostratificering forforudsigelse af kemoterapiresistens hos patienter med OV. Et splicingcorrelation netværk blev genereret for at undersøge potentialeforholdet mellem splejsningsfaktorer og AS. En række værdifuldemål blev identificeret til fremtidig Validering. Den nuværende undersøgelse afslørede AS-hændelsernes rolle i primær platinbaseret kemoresistens hos patienter med serøs ovariecancer og tilvejebragte potentielle mål for at overvinde kemoresistens.
supplerende materiale
understøttende Data
understøttende Data
understøttende Data
anerkendelser
Ikke relevant.
Funding
denne undersøgelse blev støttet af Kinas Nationalnaturvidenskabelige fond (tilskud nr. 81872125) og Forskningsfonden for Liaoningprovinsens videnskabs-og Velfærdskarriere (tilskud nr. 20170017).
tilgængelighed af data og materialer
de datasæt, der blev brugt og / eller analyseret under den foreliggende undersøgelse, er tilgængelige fra den tilsvarende forfatter på rimelig anmodning.
forfatteres bidrag
TS og spørgsmål designet undersøgelsen. TS udførte statistiske analyser og skrev manuskriptet. Han reviderede og redigerede manuskriptet. Alle forfattere læste og godkendte finalenmanuscript.
etisk godkendelse og samtykke tildeltage
i den oprindelige artikel i datasættene blev forsøgene godkendt af de lokale institutionelle gennemgangsudvalg for alledeltagende Centre, og informeret samtykke blev opnået fra allepatienter.
patient samtykke til offentliggørelse
Ikke relevant.
konkurrerende interesser
forfatterne erklærer, at de ikke har nogen konkurrentinteresser.
|
Siegel RL, Miller KD og Jemal A: Cancerstatistics, 2018. CA kræft J Clin. 68:7–30. 2018. Se artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI |
|
|
Bray f, Ferlay J, Soerjomataram I, SiegelRL, Torre LA og Jemal A: Global Cancer statistics 2018: Globocanestimater for forekomst og dødelighed over hele verden for 36 kræftformer I185 lande. CA kræft J Clin. 68:394–424. 2018. Se artikel: Google Scholar: PubMed / NCBI |
|
|
Torre LA, Trabert B, DeSantis CE, MillerKD, Samimi g, Gaudet MM, Jemal A og Siegel RL:Statistik over kræft i æggestokkene, 2018. CA kræft J Clin. 68:284–296.2018. Se artikel: Google Scholar: PubMed / NCBI |
|
|
Jessmon P, Boulanger T, jou V Ogpatadan P: Epidemiologi og behandlingsmønstre for epitelovarisk kræft. Ekspert Rev Anticancer Ther. 17:427–437. 2017.Se artikel: Google Scholar: PubMed / NCBI |
|
|
Buetell DD, B Larshm S, Ahmed AA, Aspuria PJ,Bast RC, Beral V, Berek JS, Birrer MJ, Blagden s, Bookman MA, Etal: Rethinking ovariecancer II: reduktion af dødeligheden frahøj kvalitet serøs ovariecancer. Nat Rev Kræft. 15:668–679. 2015.Se artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI |
|
|
Ryner L, Guan Y, Firestein R, Choiy, Rabe C, Lu s, Fuentes E, huh LY, Lackner MR, et al: Opreguleringaf periostin og reaktiv stroma er forbundet med PRIMÆRKEMORESISTENS og forudsiger kliniske resultater i epitelovariecancer. Clin Kræft Res. 21: 2941-2951. 2015. Se Artikel: Google Scholar : PubMed / NCBI |
|
|
Mu ‘er-Galv’ er, Felipe-åbnet B,Garca-Carrasco M, Domingues-Pi ‘ er J, Suares-Martines E,bøddel-Sivianes EM, Espinosa-nye markører for human ovariecancer, der forbinder platinumresistens over for kræftstamcellefænotypen og definerer nye terapeutiske kombinationer og diagnostiske værktøjer. 38:2342019. Læs Mere: Google Scholar : PubMed / NCBI |
|
|
van B, Tang D og Buden NA:biomarkører for platinresistens i ovariecancer: hvad kan vibrug til at forbedre behandlingen. Endocr Relaterer Kræft. 25: R303-R318. 2018.Se artikel: Google Scholar: PubMed / NCBI |
|
|
Shu t, Li Y, vi K, Li B og Liu å:nedregulering af HEKT3 ved HER2-hæmning gør serøs ovariecancerceller følsomme over for platinbehandling. Kræft Lett.411:65–73. 2017. Se Artikel: Google Scholar : PubMed / NCBI |
|
|
Bai L, Vang a, hang y, Hu og hang:nedslagning af MALAT1 forbedrer kemosensitiviteten af ovariecancerceller til cisplatin ved at hæmme Notch1 signalvejen.366:161-171. 2018. Se artikel: Google Scholar: PubMed / NCBI |
|
|
Bai h, Cao D, Yang J, Li M, Yang s andShen K: Genetisk og epigenetisk heterogenitet af epitelial ovariecancer og de kliniske implikationer for molekylær målrettet terapi. J Cell Mol Med. 20:581–593. 2016. Se artikel: Google Scholar: PubMed / NCBI |
|
| td ropspan=”1″ colspan=”1″>
Konecny GE, Vinterhoff B og Vang C:Genekspressionssignaturer i ovariecancer: løfte ogudfordringer til patientstratificering. Gynecol Oncol. 141:379–385.2016. Se Artikel: Google Scholar : PubMed / NCBI |
|
|
Chon HS og Lancaster JM: mikroarray-baserede ekspressionsstudier i ovariecancer. Kræft Kontrol. 18:8–15.2011. Se artikel: Google Scholar: PubMed / NCBI |
|
|
Salton M og Misteli t: små molekylemodulatorer af præ-mRNA splejsning i kræftbehandling. Tendenser Mol Med.22:28–37. 2016. Se Artikel: Google Scholar : PubMed / NCBI |
|
|
Narayanan SP, Singh s og Shukla s: en sagaof kræft epigenetik: forbinder epigenetik til alternativ splejsning.Biochem J. 474: 885-896. 2017. Se artikel: Google Scholar: PubMed / NCBI |
|
|
Nilsen tv og Graveley BR: udvidelse af eukaryotisk proteom ved alternativ splejsning. Natur.463:457–463. 2010. Se Artikel: Google Scholar : PubMed / NCBI |
|
|
Nakka K, Ghigna C, Gabellini D OGDILVVÆRD FJ: diversificering af muskelproteomet gennemalternativ splejsning. Skelet Muskel. 8:82018. Se artikel: Google Scholar: PubMed / NCBI |
|
|
Chang Sh, Elemento O, J, Simons M og Hla t: ELAVL1 regulerer alternativ splejsning af eIF4Etransporter for at fremme postnatal angiogenese. Proc Natl Acad SciUSA. 111:18309–18314. 2014. Se Artikel: Google Scholar : PubMed / NCBI |
|
|
Vang y, Liu Y, Nie H, Ma h og H:alternativ splejsning af indre øre-udtrykte gener. Front Med.10:250–257. 2016. Se artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI |
|
|
Urbanski LM, Leclair N og Ancsuk kV O:alternativ-splejsning defekter i kræft: Splejsning regulatorer og deres nedstrøms mål, vejlede vejen til nye kræftterapeutik. – Rev RNA. 9: e14762018. Se artikel: Google Scholar: PubMed / NCBI |
|
|
Martins-Montiel N, Rosas-Murrieta NH,Anaya Ruis M, Monjaras-Gusman E og Martins-Contreras R:Alternativ splejsning som mål for kræftbehandling. Int J MolSci. 19 (pii): E5452018. Se artikel: Google Scholar: PubMed / NCBI |
|
|
Dvinge H, Kim E, Abdel-Vahab O og BradleyRK: RNA splejsningsfaktorer som oncoproteiner og tumor suppressorer.Nat Rev Kræft. 16:413–430. 2016. Se artikel: Google Scholar: PubMed / NCBI |
|
|
Shen s, Vang Y, Vang C, Vu YN og Sing Y:SURVIV til overlevelsesanalyse af mRNA isoform variation. Nat Commun.7:115482016. Se artikel: Google Scholar: PubMed / NCBI |
|
|
Song J, Liu YD, Su J, Yuan D, Sun F andju J: Systematisk analyse af alternativ splejsningssignaturunveils prognostisk forudsigelse for nyre renal klarcellekarcinom.J-Celle Physiol. 234:22753–22764. 2019. Se artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI |
|
| prognostiskalternativ mRNA-splejsningssignatur i hepatocellulært carcinom: enundersøgelse baseret på store sekventeringsdata. Carcinogenese. Maj 17–2019.doi: 10.1093 / carcin / bg073 (Epub forud for tryk).Se Artikel : Google Scholar | |
|
Yu J, Chen Å og Yong L: Systematiskprofilering af alternativ splejsningssignatur afslører prognostiskprædiktor for ovariecancer. Gynecol Oncol. 148:368–374. 2018.Se artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI |
|
|
Ryan M, brun r, Akbani R, su, Broom B,Melott J og Viinstein J: Tcgasplicesek et kompendium afalternativ mRNA splejsning i kræft. Nukleinsyrer Res. 44: D1018–D1022. 2016. Se Artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI |
|
|
Berger AC, Korkut A, Kanchi RS, Hegde AM,Lenoir V, Liu V, Liu Y, Fan h, Shen H, Ravikumar V, et al: Enomfattende Pan-cancer molekylær undersøgelse af gynækologiske og BREASTCANCERS. kræftcelle. 33:690–705.e9. 2018. Se artikel: Google Scholar: PubMed / NCBI |
|
|
Piva F, Giulietti M, Burini AB ogprincipato G: SpliceAid 2: en database over menneskelige splejsningsfaktorerekspressionsdata og RNA-målmotiver. Hum Mutat. 33:81–85. 2012.Se artikel: Google Scholar: PubMed / NCBI |
|
|
Akaike H: informationsteori og udvidelse af princippet om maksimal sandsynlighed. 2. Int. Sympo. information Theor, 1972. https://doi.org/10.1007/978-1-4612-0919-5_38 |
|
|
Jayson GC, Kohn EC, Kitchener HC andLedermann JA: ovariecancer. Lancet. 384:1376–1388. 2014.Se Artikel: Google Scholar : PubMed / NCBI |
|
|
Dennis g Jr, Sherman BT, Hosack DA, YangJ, Gao, Lane HC og Lempicki RA: DAVID: Database til annotation,visualisering og integreret opdagelse. Genom Biol. 4: P32003.Se artikel: Google Scholar: PubMed / NCBI |
|
|
Goebel G, Berger R, Strasak AM, Egle D,M Larseller E, Schmidt S, Rainer J, Presul E, Parson V, Lang s,et al: Forhøjet mRNA-ekspression af chac1-splejsningsvarianter er forbundet med dårligt resultat for bryst-og æggestokkræftpatienter. Br J Kræft. 106:189–198. 2012. Se artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI |
|
|
Bhattacharya R, Mitra T, Ray Chaudhuri Sand Roy SS: Mesenchymal splejsning isoform af CD44 (CD44s) fremmersemt/invasion og giver stem-influence-influencers: ligesom egenskaber til kræft i Æggestokkenceller. J Celle Biochem. 119:3373–3383. 2018. Se Artikel: Google Scholar : PubMed / NCBI |
|
|
Upheber s, Karle a, Miller J, Schlaugk s,Gross E og Genforening U: alternativ splejsning af KAI1 ophæver DENSTUMORUNDERTRYKKENDE virkninger på integrin av-karr3-medieret ovariecancerbiologi. Cellesignal. 27:652–662. 2015. Se artikel: Google Scholar: PubMed / NCBI |
|
|
Markman M: antineoplastiske midler iforvaltning af ovariecancer: nuværende status og nye terapeutiske strategier. Tendenser Pharmacol Sci. 29:515–519. 2018.Se artikel : Google Scholar |
|
|
he, Ee PL, Coon JS og Beck vægt:alternativ splejsning af multidrug-resistensproteinet 1/atpbindende kassettetransportør-underfamilie-genet i ovariecancerskaber funktionelle splejsningsvarianter og er forbundet med øget ekspression af splejsningsfaktorerne PTB og srp20. Clin Kræft Res. 10: 4652-4660. 2004. Se Artikel: Google Scholar : PubMed / NCBI |
|
|
Sol Y, Li T, Ma K, Tian å, Chen Fand Hu G: virkningerne af ercc1-genekson VIII alternativ splicingon cisplatin-resistens i ovariecancerceller. Kræft Invest.27:891–897. 2009. Se artikel: Google Scholar: PubMed / NCBI |
|
|
Liu R, TD y, TD CF, Vang Y, Li, Liu, Chen, Chen hp, Hang V og HH: lang ikke-kodende RNA-ekspressionsignatur at forudsige platinbaseret kemoterapeutisk følsomhed HOSOVARCANCERPATIENTER. Sci Rep. 7: 182017. Se Artikel: Google Scholar : PubMed/NCBI |
|
|
Matte i, Garde-Granger P, Bessette P ogpich kur A: Serum CA125 og ascites leptinniveauforhold forudsigerbaseline klinisk resistens over for første linje platinbaseret behandlingog dårlig prognose hos patienter med høj kvalitet serøs ovariancancer. Am J Kræft Res. 9: 160-170. 2019.PubMed/NCBI |
