tekst

beskrivelse

CHD1-genet koder for et allestedsnærværende udtrykt ATP-afhængigt kromatinomdannelsesprotein, der regulerer åbningen af kromatin og spiller en rolle i transkription (resume af Pilarovski et al., 2018).

det murine gen ‘chromodomain helicase DNA-bindende protein-1’ (Chd1) blev isoleret af Delmas et al. (1993) i en søgning efter proteiner, der binder et DNA-promotorelement. Tilstedeværelsen af chromo (chromatin organisation modifier) domæner og et SNF2-relateret helicase/ATPase domæne førte til spekulation om, at dette gen regulerer kromatinstruktur eller gentranskription. Træage et al. (1997) klonede og karakteriserede 3 nye humane gener relateret til musens Chd1-gen, kaldet CHD1, CHD2 (602119) og CHD3 (602120). Humant CHD1 koder for et 1.709-aminosyre forudsagt protein, der deler 95,5% identitet med 1.711-aminosyremus Chd1 polypeptid. Undersøgelse af sekvensdatabaser afslørede flere flere relaterede gener, hvoraf de fleste ikke var kendt for at svare til mus Chd1, hvilket giver i alt 12 stærkt konserverede CHD-gener fra organismer så forskellige som gær og pattedyr. Den største region af sekvensvariation er i den C-terminale del af proteinerne, en region med DNA-bindende aktivitet i mus Chd1. Målrettet deletion af det eneste CHD-gen af Saccharomyces cerevisiae viste, at deletionsstammer var mindre følsomme end vildtype over for den cytotoksiske virkning af 6-acauracil. Dette fund foreslog Træage et al. (1997) den forbedrede transkriptionsstop ved RNA-polymerase II-pausesteder på grund af 6-acauracil-induceret nukleotidpuljedepletion blev reduceret i deletionsstammen, og at gær CHD1 hæmmede transkription. Denne observation sammen med de kendte roller for andre proteiner med chromo-eller SNF2-relaterede helicase/ATPase-domæner antydede, at ændring af genekspression af CHD-gener kan forekomme ved modifikation af kromatinstruktur, hvilket kunne ændre adgangen til det transkriptionelle apparat til dets kromosomale DNA-skabelon.

Gærsaga (SPT-Ada-Gcn5 acetyltransferase) og SLIK (SAGA-lignende) er 2 Meget homologe og konserverede MULTISUBUNIT HAT-komplekser, som fortrinsvis acetylerer histoner H3 (se 602810) og H2B (se 609904) og deubikvitinerer histon H2B. Pray-Grant et al. (2005) identificerede kromatinomdannelsesproteinet Chd1 som en komponent i SAGA og SLIK. Deres fund viste, at 1 af de 2 kromodomæner af Chd1 specifikt interagerer med det methylerede lys4-mærke på histon H3, der er forbundet med transkriptionsaktivitet. Desuden viste SLIK-komplekset forbedret acetylering af et methyleret substrat, og denne aktivitet var afhængig af et funktionelt methylbindende kromodomain, både in vitro og in vivo.

Flanagan et al. (2005) beskrev strukturen af tandemarrangementet af humane CHD1-kromodomæner og dets interaktioner med histonhaler. I modsætning til HP1 (se 604478) og Polycomb (se 602770) proteiner, der bruger enkeltkromodomæner til at binde til deres respektive methylerede histon H3-haler, samarbejder de 2 kromodomæner af CHD1 for at interagere med 1 methyleret H3-hale. Flanagan et al. (2005) viste, at de humane chd1-dobbeltkromodomæner er målrettet mod lysin-4-methyleret histon H3-hale (H3K4me), et kendetegn for aktiv kromatin. Methylammoniumgenkendelse involverer 2 aromatiske rester, ikke det 3-rest aromatiske bur, der anvendes af kromodomæner af HP1-og Polycomb-proteiner. Desuden blokerer unikke indsatser inden for chromodomain 1 i CHD1 det forventede sted for H3-halebinding set i HP1 og Polycomb, i stedet dirigerer H3-binding til en rille ved interchromodomain-krydset. Gaspar-Maia et al. (2009) viste, at kromatinomdannelsesfaktoren Chd1 er nødvendig for at opretholde den åbne kromatin af pluripotente musembryonale stamceller. Chd1 er et euchromatinprotein, der forbinder med promotorerne af aktive gener, og nedregulering af Chd1 fører til akkumulering af heterochromatin. Chd1-mangelfulde embryonale stamceller er ikke længere pluripotente, fordi de ikke er i stand til at give anledning til primitiv endoderm og har en høj tilbøjelighed til neural differentiering. Endvidere kræves Chd1 til effektiv omprogrammering af fibroblaster til den pluripotente stamcelletilstand. Gaspar-Maia et al. (2009) konkluderede, at Chd1 er afgørende for åben kromatin og pluripotens af embryonale stamceller og for somatisk celle omprogrammering til pluripotent tilstand.

et al. (2017) søgte at identificere ‘syntetiske-essentielle’ gener i kræft: dem, der lejlighedsvis slettes i nogle kræftformer, men næsten altid bevares i sammenhæng med en specifik tumorundertrykkende mangel. De hævdede, at sådanne syntetiske essentielle gener ville være terapeutiske mål i kræftformer, der har specifikke tumorundertrykkende mangler. Ud over kendte syntetisk-dødelige interaktioner afslørede denne tilgang kromatinhelicase DNA-bindende faktor CHD1 som et formodet syntetisk-essentielt gen i PTEN (601728)-mangelfulde kræftformer. Ved PTEN-mangelfuld prostata-og brystkræft undertrykte chd1-udtømning dybt og specifikt celleproliferation, celleoverlevelse og tumorigent potentiale. Mekanisk stimulerer funktionel PTEN gsk3-beta (605004)-medieret phosphorylering af CHD1 degron-domæner, som fremmer chd1-nedbrydning via beta-TrCP (BTRC; 603482) – medieret allestedsnærværende proteasomvej. Omvendt resulterer PTEN-mangel i stabilisering af CHD1, som igen engagerer trimethyllysin – 4 histon H3 (H3K4me3; se 602810) modifikation for at aktivere transkription af protumorigenisk TNF (191160)-NF-kappa-B (se 164011) gennetværk. Et al. (2017) konkluderede, at deres undersøgelse identificerede en ny PTEN-vej i kræft og gav en ramme for opdagelsen af ‘sporbare’ mål i kræftformer, der har specifikke tumorundertrykkende mangler.

Træage et al. (1997) kortlagde det humane CHD1-gen til 5k15-21.kvartal ved PCR-screening af Ceph YAC-biblioteket.

i 5 uafhængige piger med Pilarovski-Bjornsson syndrom (PILBOS; 617682), Pilarovski et al. (2018) identificerede heterosygøse missense-mutationer i CHD1-genet (se f.eks. 602118.0001-602118.0004). De identificerede en heterosygmutation i CHD1 hos en anden pige med en neuroudviklingsforstyrrelse, men hun bar også bialleliske, sandsynlige patogene mutationer i VDR62-genet (613583) og blev derfor ikke undersøgt yderligere. Alle patienterne blev identificeret gennem heleksomsekventeringsundersøgelser og samarbejde med andre forskere gennem GeneMatcher-databasen. De 5 resterende patienter havde alle mutationer, der påvirkede tab af en arginin, og flere af mutationerne var placeret i strukturelt vigtige regioner. Celler afledt af en af patienterne viste en global stigning i en lukket kromatinmodifikation (H3K27me3) sammenlignet med kontrolceller, hvilket antyder, at mutationen havde funktionelle effekter. Der blev ikke udført in vitro-funktionelle studier og studier af patientceller hos de andre patienter. Forfatterne identificerede 3 tidligere beskrevne patienter i store undersøgelser af personer med autisme, der havde de novo missense (L1016V og R1203K) og nonsens (Leu1517fsTer) mutationer i CHD1-genet; den fænotypiske information, der blev leveret i disse rapporter, var imidlertid begrænset. En yderligere patient med en deletion, der omfattede RGMB-genet (612687) og det meste af CHD1-genet, var blevet rapporteret, men dette barn havde ikke neuroudviklingsabnormiteter. Et al. (2018) konkluderede, at missense-mutationer i CHD1-genet kan forårsage neuroudviklingsdefekter gennem en dominerende negativ effekt snarere end gennem haploinsufficiens.