tekst

CAV1-genet koder for caveolin-1, Et integreret membranprotein, der er rigeligt i endotelet og andre celler i lungen. Det er hovedkomponenten i de kolbe-lignende invaginationer af plasmamembranen kendt som caveolae (resume af Austin et al., 2012).

Glenney (1992) klonede og sekventerede et humant cDNA, der koder caveolin fra lunge. Han observerede en slående sekvenslighed med vesikeltransportproteinet VIP21 (se Kurschalia et al., 1992). Scherer et al. (1996) gennemgik litteraturen om caveolin. Strukturelt kan caveolin opdeles i 3 forskellige regioner: et hydrofilt cytosolisk N-terminalt domæne, en membran-spændende region og et hydrofilt C-terminalt domæne. Det C-terminale domæne gennemgår palmitoylering (s-acylering) på 3 cysteinrester, hvilket antyder, at både det membranspændende område og det C-terminale domæne af caveolin er forbundet med membranen. De erklærede, at caveolin kan fungere som et stilladsprotein til organisering og koncentration af visse caveolin-interagerende molekyler inden i caveolae membraner.

CAV1-genet oversættes som et protein i fuld længde på 178 aminosyrer i dets alfa-isoform. Brug af immunhistokemiske undersøgelser, Austin et al. (2012) fandt ud af, at CAV1 primært udtrykkes på endotelcelleoverfladen af lungearterier med en vis farvning i cytoplasma af endotelceller.

Caveolae (‘små huler’) er plasmamembranspecialiseringer, der findes i de fleste celletyper. Scherer et al. (1996) bemærkede, at de er mest iøjnefaldende i adipocytter, hvor de repræsenterer op til 20% af det samlede plasmamembranoverfladeareal. Cytoplasmatisk orienterede signalmolekyler er koncentreret inden for disse strukturer, herunder heterotrimeriske guaninnukleotidbindende proteiner (G-proteiner; se 600239), Src-lignende kinaser (se 124095), proteinkinase C-alfa (176960) og Ras-relaterede Gtpaser (se 139150). Den caveolære lokalisering af signalmolekyler kan tilvejebringe et rumgrundlag for integration af visse transmembrane signalhændelser.

Engelman et al. (1998) gennemgik den molekylære genetik i caveolin-genfamilien. De sammenlignede den genomiske organisation af CAV1, CAV2 (601048) og CAV3 (601253) gener. CAV1-genet indeholder 3 eksoner, mens det humane CAV2-gen indeholder 2 eksoner. Grænsen for den sidste ekson af CAV1 og CAV2 er analoge, hvilket antyder, at de opstod gennem genduplikation. Den muskelspecifikke CAV3 bevares, både på sekvensniveau og på niveau med kromosomal kontekst, mellem mus og mand. Caveoliner med sekvens ligheder med human CAV1 og CAV2 findes i C. elegans.

Ghorpade et al. (2018) viste, at fedme hos mus stimulerer hepatocytter til at syntetisere og udskille dipeptidylpeptidase-4 (DPP4; 102720), som virker med plasmafaktor HSA (se 613872) for at forøge fedtvævsmakrofager. Dæmpende ekspression af DPP4 i hepatocytter undertrykt inflammation i visceralt fedtvæv og insulinresistens; en lignende virkning blev imidlertid ikke set med den oralt administrerede dpp4-hæmmer sitagliptin. Inflammation og insulinresistens blev også undertrykt ved lyddæmpende ekspression af caveolin-1 eller PAR2 (600933) i fedtvæv makrofager; disse proteiner medierer virkningerne af henholdsvis dpp4 og faktor HSA. Ghorpade et al. (2018) konkluderede, at hepatocyt DPP4 fremmer visceral fedtvævsbetændelse og insulinresistens i fedme, og at målretning mod denne vej kan have metaboliske fordele, der adskiller sig fra dem, der observeres med orale DPP4-hæmmere.

Scherer et al. (1995) viste, at murine Cav koder for 1 mRNA, men 2 caveolinisoformer, der adskiller sig med cirka 3 kD. De kaldte de 2 isoformer alfa-og beta-caveolin. Alpha-caveolin indeholder rester 1-178; methionin – 32 fungerer som et internt oversættelsesinitieringssted for at danne den kortere beta-caveolin. Forfatterne erklærede, at begge caveolinisoformer er målrettet mod caveolae, danner homooligomerer og interagerer med G-proteiner. Alfa-og beta-caveolin antager imidlertid en tydelig, men overlappende subcellulær fordeling i intakte celler, og kun beta-caveolin phosphoryleres på serinrester in vivo. Disse fund antydede forfatterne, at coekspression af alfa – og beta-caveolin i en enkelt celle kan bruges til at generere mindst 2 forskellige underpopulationer af caveolae, der kan reguleres differentielt af en specifik caveolin-associeret serinkinase.

Scherer et al. (1996) fandt, at rester 82-101 af murine caveolin-1 funktionelt undertrykte den basale GTPase-aktivitet af oprensede heterotrimere g-proteiner, hvorimod den tilsvarende region af caveolin-2 (som er 30% identisk) havde en stimulerende virkning.

vagt et al. (1998) viste, at caveolin-1 fungerer som en membranadapter til at forbinde integrin alpha-underenheden (se 603963) til tyrosinkinase FYN (137025). Ved integrinligering aktiveres FYN og binder via sit SH3-domæne til SHC (600560). SHC phosphoryleres efterfølgende ved tyrosin-317 og rekrutterer GRB2 (108355). Denne sekvens af begivenheder er nødvendig for at parre integriner til Ras-erk-vejen og fremme cellecyklusprogression.

ud over mutationernes rolle i CAV3 i muskeldystrofi i lemmer, Engelman et al. (1998) gennemgik cellekulturen og biokemiske fund, der tyder på, at arvelige forskelle i interaktionen mellem caveoliner og deres partnere også kan føre til andre forhold. De gennemgik beviset for, at CAV1 er et tumorundertrykkende gen og en negativ regulator af Ras-p42/44 map kinase-kaskade. Tab af heterosygositetsanalyse implicerer 7k31.1 i patogenesen af flere typer kræft, herunder bryst -, ovarie -, prostata-og kolorektal carcinom, såvel som livmodersarkomer og leiomyomer. Yang et al. (1998) fandt forhøjede caveolin-1 niveauer forbundet med lymfeknude metastase i prostatacancer (176807), hvilket øger muligheden for, at CAV1 også kan fungere som en onkogen. Fordi det nærmeste kendte gen til CAV1 er MET protooncogen (164860), kan dette fund imidlertid simpelthen afspejle coamplificering af CAV1 sammen med MET. MET blev først identificeret og klonet som et metastaseassocieret gen (Giordano et al., 1989).

Tahir et al. (2001) viste, at caveolin-1-ekspression er signifikant øget i primær og metastatisk human prostatacancer efter androgenablationsterapi. De viste også, at caveolin-1 udskilles af androgen-ufølsomme prostatacancerceller, og at denne sekretion reguleres af steroidhormoner. Deres samlede resultater etablerede caveolin – 1 som en autokrin/parakrinfaktor, der er forbundet med androgen-ufølsom prostatacancer. De foreslog, at caveolin – 1 kunne være et terapeutisk mål i tilfælde af prostatacancer.

Engelman et al. (1998) gennemgik rollen som caveolae og caveoliner i insulinsignalering og derfor deres mulige rolle i diabetes. De gennemgik også rollen af caveolae og caveoliner i behandlingen af A-beta-amyloidpeptid (APP; 104760) i hjernen og dermed deres mulige rolle i sygdommen.

Engelman et al. (1998) bemærkede, at caveoliner deler med andre stilladsfaktorer evnen til at binde flere komponenter i en signalvej. Eksistensen af sådanne faktorer giver klart cellen strammere kontrol med aktivering og undertrykkelse af signalering, end det ville være muligt, hvis alle spillere diffunderede frit gennem cytoplasmaet. Stilladser tillader også integration af signaltransduktionsveje i forskellige moduler, så de reducerer sandsynligheden for vilkårlig krydssnak mellem forskellige veje. En ny klasse af sygdomsmutationer kan komme frem, hvor grundårsagen til lidelsen er, at et regulerende protein ikke interagerer korrekt med stilladsfaktorer.

fra undersøgelser i dyrkede bovine aorta endotelceller, Feron et al. (1999) afledte data, der etablerede en ny mekanisme til kolesterolinduceret svækkelse af salpetersyre produktion gennem modulering af caveolin overflod i endotelceller. De foreslog, at denne mekanisme kan deltage i patogenesen af endotel dysfunktion og de proatherogene virkninger af hypercholesterolemi.

PrPc, den cellulære, nonpatogene isoform af prionprotein (PrP; 176640), er et allestedsnærværende glycoprotein udtrykt stærkt i neuroner. Mouillet-Richard et al. (2000) brugte den murine 1c11 neuronale differentieringsmodel til at søge efter PrPc-afhængig signaltransduktion gennem antistofmedieret tværbinding. De observerede caveolin-1-afhængig kobling af PrPc til tyrosinkinase FYN. Mouillet-Richard et al. (2000) foreslog, at clathrin (se 118960) også kunne bidrage til denne kobling.

Ohnuma et al. (2004) demonstrerede, at CD26 (102720) binder til STILLADSDOMÆNET i CAV1 på antigenpræsenterende celler. Bindingen finder sted ved hjælp af rester 201 til 226 af CD26 sammen med det serinkatalytiske sted i position 630. På monocytter, der udtrykker tetanustoksoid (TT) antigener, førte cd26-CAV1-interaktionen til CAV1-phosphorylering, nfkb (se 164011) aktivering og opregulering af CD86 (601020). Reduktion af CAV1-ekspression hæmmede CD26-medieret opregulering af CD86 og ophævet CD26-medieret forbedring af TT-induceret t-celleproliferation. Ohnuma et al. (2004) konkluderede, at cd26-CAV1-interaktionen spiller en rolle i CD86-opregulering på antigenbelastede monocytter og det efterfølgende engagement af CD86 med CD28 på T-celler, hvilket fører til antigenspecifik t-celleaktivering.

Hovanessian et al. (2004) identificerede et konserveret CAV1-bindende motiv i human immundefektvirus (HIV) transmembranhylster glycoprotein gp41. Immunopræcipitation analyse viste, at gp41 og syntetiske peptider indeholdende CAV1-bindende motiv bundet CAV1. Kaninantistoffer mod de syntetiske peptider hæmmede t-lymfocytinfektion af HIV-primære isolater. Hovanessian et al. (2004) bemærkede, at antistoffer mod peptiderne er sjældne hos HIV-inficerede individer og foreslog, at peptiderne kan være nyttige som en universel B-celle epitopvaccine eller som immunterapeutiske midler.

Pelkmans og nul (2005) udforskede kinasernes rolle i caveolae-dynamikken. De opdagede, at caveolae opererer ved hjælp af principper, der adskiller sig fra klassisk membranhandel. For det første indeholder hver caveolar frakke et sæt tal (1 ‘kvante’) af caveolin-1 molekyler. For det andet opbevares caveolae enten som i stationære multicaveolære strukturer ved plasmamembranen eller gennemgår kontinuerlige cyklusser med fission og fusion med plasmamembranen i et lille volumen under overfladen uden at adskille den caveolære frakke. For det tredje skifter en omskiftermekanisme caveolae fra denne lokaliserede cyklus til langtrækkende cytoplasmatisk transport. Pelkmans og nul (2005) identificerede 6 kinaser, der regulerer forskellige trin i den caveolære cyklus. Deres observationer afslørede nye principper i caveolae-handel og antydede, at caveolae ‘ s dynamiske egenskaber og deres transportkompetence reguleres af forskellige kinaser, der opererer på flere niveauer.

Yamamoto et al. (2006) fremlagde bevis for, at lrp6 (603507) internaliseres med caveolin i humane cellelinjer, og at komponenterne i denne endocytiske vej er nødvendige for VNT3A (606359)-induceret internalisering af LRP6 og til akkumulering af beta-catenin (CTNNB1; 116806). Dataene antydede, at VNT3A udløser interaktion mellem LRP6 og caveolin og fremmer rekruttering af Aksin (AKSIN1; 603816) til lrp6 phosphoryleret af GSK3B (605004), og at caveolin derved hæmmer binding af beta-catenin til Aksin. Yamamoto et al. (2006) konkluderede, at caveolin spiller kritiske roller i inducering af internalisering af LRP6 og aktivering af vnt/beta-catenin-vejen. ved hjælp af mikroarray, immunhistokemisk, RT-PCR og immunoblot analyser, Vang et al. (2006) fandt, at ekspression af CAV1 var signifikant reduceret i lungevæv og i KRT19 (148020)-positive epitelceller, men ikke i CD31 (PECAM1; 173445)-positive endotelceller hos patienter med idiopatisk lungefibrose (IPF; 178500) sammenlignet med kontroller. Overførsel af Cav1 til mus undertrykt bleomycin-induceret IPF. Behandling af humane lungefibroblaster med TGFB (190180) nedsatte CAV1 mRNA og proteinekspression. CAV1 undertrykte tgfb-induceret ekstracellulær matrice (ECM) produktion via JNK (MAPK8; 601158) vej, og den modulerede SMAD (f.eks. SMAD3; 603109) signalering af fibroblaster. Et al. (2006) konkluderede, at CAV1 hæmmer produktionen af ECM-molekyler af fibroblaster og foreslog, at det kan være et terapeutisk mål for IPF-patienter.

Trajkovski et al. (2011) viste, at ekspressionen af microRNA ‘ er miR103 (613187) og miR107 (613189) er opreguleret hos overvægtige mus. Silencing af miR103 og miR107 førte til forbedret glukosehomeostase og insulinfølsomhed. I modsætning hertil var forstærkning af miR103/107-funktion i enten lever eller fedt tilstrækkelig til at inducere nedsat glukosehomeostase. Trajkovski et al. (2011) identificerede caveolin-1, en kritisk regulator af insulinreceptoren (INSR; 147670), som et direkte målgen af miR103/107. De demonstrerede, at caveolin-1 opreguleres ved miR103/107 inaktivering i adipocytter, og at dette er samtidig med stabilisering af insulinreceptoren, forbedret insulinsignalering, nedsat adipocytstørrelse og forbedret insulinstimuleret glukoseoptagelse. Trajkovski et al. (2011) konkluderede, at deres resultater viste den centrale betydning af miR103/107 for insulinfølsomhed og identificerede et nyt mål for behandling af type 2-diabetes og fedme.

proteiner, der indeholder et f-BAR-domæne, såsom PACSIN2 (604960), regulerer membrandynamik og bøjning. Senju et al. (2011) fandt ud af, at overekspression af PACSIN2 F-BAR-domænet i HeLa-celler ændrede lokaliseringen af CAV1 og forårsagede mesh-lignende plasmamembraninvaginationer. Det isolerede f-BAR-domæne af PACSIN2 bundet N-terminalen af CAV1 stærkere end PACSIN2 i fuld længde. Senju et al. (2011) fastslog, at en intramolekylær interaktion mellem SH3-og F-BAR-domænerne i PACSIN2 var autoinhiberende, og at CAV1 afbrød denne interaktion. Ud over at binde CAV1 bundet f-BAR-domænet af PACSIN2 samtidig plasmamembranen og induceret membranrørulering. Nedslagning af PACSIN2 i HeLa-celler via lille interfererende RNA reducerede antallet af CAV1-positive invaginationer, øgede diameteren af caveolae-halse, øgede caveolae-dybden og interfererede med rekruttering af dynamin-2 (DNM2; 602378) til caveolae-fission.

Ved hjælp af forskellige metoder Lanciotti et al. (2012) fandt, at MLC1 (605908), TRPV4 (605427), HEPACAM (611642), syntrophin (se 601017), caveolin-1, Kir4.1 (KCNJ10; 602208) og AKP4 (600308) samlet i et Na,K-ATPase-associeret multiproteinkompleks. I rotte-og humane astrocytcellelinjer medierede dette Na, K-ATPase-kompleks hævelse-induceret cytosolisk calciumforøgelse og volumengenvinding som reaktion på hyposmotisk stress. MLC1 associeret direkte med Na, K-ATPase beta-1-underenheden (atp1b1; 182330) og plasmamembranekspression af MLC1 var påkrævet til samling af Na,K-ATPase-komplekset. TRPV4 var påkrævet for calciumtilstrømning, og AKP4 blev rekrutteret til komplekset efter hyposmotisk stress.

generne, der koder for murine caveolin-1 og -2, kolokaliseres inden for A2-regionen af musekromosomet 6 (Engelman et al., 1998). Af fisk, Engelman et al. (1998) kortlagt CAV1 og CAV2 til kromosom 7k31.1-31.2.kvartal. (CA) n-mikrosatellit-gentagelsesmarkøranalyse af CAV-genomklonerne viste, at de indeholder markøren D7S522, der er placeret på 7k31.1. Således Engelman et al. (1998, 1998) demonstrerede, at de 2 humane gener kortlægges i en region med konserveret synteny med murine 6-A2. Det humane CAV3-gen kortlægges til 3p25, svarende til museområdet 6-E1.

medfødt generaliseret lipodystrofi, Type 3

i en 20-årig kvinde, født af sammenhængende Brasilianske forældre, med medfødt generaliseret lipodystrofi type 3 (CGL3; 612526) uden mutation i generne, der koder for enten seipin (606158) eller AGPAT2 (603100), Kim et al. (2008) identificerede en homosygøs for tidlig termineringsmutation i CAV1 (601047.0001). Mutationen påvirkede både alfa-og beta CAV1-isoformerne og ablateret CAV1-ekspression i hudfibroblaster. Kim et al. (2008) valgte CAV1 som kandidatgen på grund af dets involvering i insulinsignalering og lipidhomeostase. CAV1 er en vigtig strukturel komponent i plasmamembran caveolae, og cav1-mangelfulde mus viser progressivt tab af fedtvæv og insulinresistens. CAV1-mutationer blev ikke fundet hos yderligere 3 patienter med lidelsen, som ikke havde seipin-eller AGPAT2-mutationer.

familiær partiel lipodystrofi, Type 7

hos en far og datter med familiær partiel lipodystrofi type 7 (FPLD7; 606721), Cao et al. (2008) identificerede en heterosygøs trunkerende mutation i CAV1-genet (601047.0004). Der blev ikke fundet nogen kodende sekvensmutationer i 4 andre lipodystrofiassocierede gener. CAV1-genet blev valgt til undersøgelse, fordi musemodeller, der mangler Cav1, viser nogle lignende træk., 2002). Den mere alvorlige neurologiske fænotype hos datteren antydede, at andre faktorer, enten genetiske eller nongenetiske, kan modulere sværhedsgraden af fænotypen. En ikke-relateret patient med delvis lipodystrofi uden okulære eller neurologiske fund havde en heterosygøs-88delc-mutation i den 5-prime ikke-oversatte region af CAV1-genet med en potentiel effekt på læserammen. De 2 probander blev konstateret fra en kohorte på 60 patienter med delvis lipodystrofi, der blev screenet for CAV1-mutationer.

hos 2 ikke-relaterede patienter med FPLD7, Garg et al. (2015) identificerede de novo heterosygiske trunkerende mutationer i CAV1-genet (142 gange; 601047,0005 og F160 gange; 601047,0006). Patientfibroblaster viste signifikant reduceret ekspression af CAV1 sammenlignet med kontroller, men der var ingen forskelle i antallet eller morfologien af caveolae sammenlignet med kontroller.

primær pulmonal Hypertension 3

hos berørte medlemmer af en 3-generations familie med autosomal dominerende primær pulmonal hypertension-3 (PPH3; 615343), Austin et al. (2012) identificerede en heterosygøs trunkerende mutation i CAV1-genet (601047.0002). Mutationen, som blev identificeret ved heleksomsekventering og bekræftet af Sanger-sekventering, adskilt med lidelsen i familien og blev ikke fundet i flere store eksomkontroldatabaser eller 1.000 etnisk matchede kontroller. Flere upåvirkede familiemedlemmer bar også mutationen, hvilket indikerer ufuldstændig penetrering. Alderen ved diagnosen varierede fra 4 til 67 år, og senere generationer viste tidligere udbrud af lidelsen. CAV1-proteinniveauer blev nedsat i patientfibroblaster sammenlignet med kontroller. Sekventering af dette gen hos 260 yderligere patienter med lidelsen identificerede en de novo trunkerende mutation (601047.0003) hos 1 patient med debut i spædbarnet, hvilket antyder, at det er en sjælden årsag til PPH. Patientens lungevæv viste nedsat CAV1-ekspression. Austin et al. (2012) foreslog, at begge mutationer kan forstyrre forankring af caveolae til plasmamembranen. Cav1 knockout mus Udvikler pulmonal hypertension (Drab et al., 2001; Jens et al., 2002; Jens et al., 2009), der understøtter patogeniciteten af de varianter, der er identificeret af Austin et al. (2012). Resultaterne fremhævede vigtigheden af caveolae i homeostasen af lungevaskulatur. i en 3-årig kvinde med et neonatal progeroid udseende, lipodystrofi, pulmonal hypertension, cutis marmorata, fodringsvanskeligheder og manglende trivsel. (2015) identificerede heterosygøse mutationer i CAV1 -, AGPAT2-og LPIN1-generne (605518), som alle spiller en vigtig rolle i triacylglycerolbiosyntese i fedtvæv.

Ved målrettet forstyrrelse af caveolin-1, Drab et al. (2001) genererede mus, der manglede caveolae. Fraværet af denne organelle svækkede salpetersyre og calciumsignalering i et kardiovaskulært system, hvilket forårsager afvigelser i endotelafhængig afslapning, kontraktilitet og vedligeholdelse af myogen tone. Derudover viste lungerne af knockout-mus fortykkelse af alveolær septa forårsaget af ukontrolleret endotelcelleproliferation og fibrose, hvilket resulterede i alvorlige fysiske begrænsninger i caveolin-1-forstyrrede mus. Dermed, Drab et al. (2001) konkluderede, at caveolin-1 og caveolae spiller en grundlæggende rolle i organiseringen af flere signalveje i cellen.

Ved homolog rekombination, Rasani et al. (2001) skabte Cav1-null mus, der var levedygtige og frugtbare. I væv og dyrkede embryonale fibroblaster fra Cav1-null-musene observerede de en mangel på dannelse af caveolae, nedbrydning og omfordeling af Cav2, defekter i endocytose af albumin (en caveolar ligand) og en hyperproliferativ fænotype. I lungendotelceller observerede forfatterne fortykkede alveolære septa og hypercellularitet og en stigning i antallet af vaskulære endotelvækstfaktorreceptorer (191306)-positive endotelceller. Cav1-null-mus viste træningsintolerance sammenlignet med vildtype-kuldkammerater i en svømmetest. Ved at måle den fysiologiske respons af aorta ringe til forskellige stimuli, et al. (2001) fastslog, at Cav1-mangelfulde mus viste unormal vasokonstriktion og vasorelaksationsrespons. De observerede, at eNOS (NOS3; 163729) aktiviteten blev opreguleret hos Cav1-null-dyr, og denne aktivitet kunne afstumpes af en specifik NOS-hæmmer. Et al. (2001) konkluderede, at Cav1-ekspression er nødvendig for at stabilisere Cav2-proteinproduktet, for at formidle den caveolære endocytose af specifikke ligander, for negativt at regulere proliferationen af visse celletyper og for at tilvejebringe tonisk inhibering af Enos-aktivitet i endotelceller. et al. (2002) fandt ud af, at ældre Cav1-null-mus havde lavere kropsvægt og var resistente over for diætinduceret fedme sammenlignet med vildtype. Adipocytter fra Cav1-null mus manglede caveolae membraner. Tidligt påvirkede en mangel på Cav1 selektivt kun den kvindelige brystkirtelfedtpude og resulterede i en næsten fuldstændig ablation af det hypodermale fedtlag. Med alderen var der en systemisk dekompensation i lipidakkumulering, hvilket resulterede i mindre fedtpuder, reduceret adipocytcellediameter og dårligt differentieret/hypercellulær hvid fedtparenchyma. Laboratorieundersøgelser viste, at Cav1-null-mus havde alvorligt forhøjede triglycerid-og frie fedtsyreniveauer, skønt insulin -, glukose-og kolesterolniveauer var normale. Den magre kropsfænotype og metaboliske defekter observeret hos disse mus foreslog en rolle for CAV1 i systemisk lipidhomeostase in vivo.

for at undersøge in vivo betydningen af caveoliner hos pattedyr. (2002) genererede mus mangelfuld i Cav1-genet og viste, at der i dets fravær ikke blev observeret nogen caveolae-strukturer i flere ikke-muskulære celletyper. Selvom de homosygøse null-mus var levedygtige, histologisk undersøgelse og ekkokardiografi identificerede et spektrum af egenskaber ved dilateret kardiomyopati i det venstre ventrikulære kammer i de Cav1-mangelfulde hjerter, inklusive en forstørret ventrikulær kammerdiameter, tynd bagvæg, og nedsat kontraktilitet. Disse dyr havde også markeret højre ventrikulær hypertrofi, hvilket tyder på en kronisk stigning i lungearterietrykket. Direkte måling af lungearterietryk og histologisk analyse afslørede, at de homosygøse null-mus udviste pulmonal hypertension, hvilket kan have bidraget til højre ventrikelhypertrofi. Desuden førte tabet af Cav1 til en dramatisk stigning i systemisk salpetersyre. Et al. (2002) fremlagde in vivo-bevis for, at caveolin-1 er afgørende for kontrol af systemiske salpetersyre og normal kardiopulmonal funktion.

et al. (2009) viste, at pulmonal vaskulær remodeling og pulmonal hypertension hos Cav1 -/- mus skyldtes forhøjet nos3-aktivitet. Behandling af Cav1 – / – mus med enten en superkræver eller en NOS-hæmmer vendte fænotypen. I Cav1 – / – mus resulterede nos3-aktivering i nedsat Pkg (PRKG1; 176894) aktivitet gennem tyrosinnitrering, og overekspression af Pkg modvirkede pulmonal hypertension hos Cav1 -/- mus. Undersøgelse af lungevæv fra patienter med pulmonal arteriel hypertension afslørede forhøjet nos3-aktivitet, nedsat CAV1-ekspression og øget tyrosinnitrering af PKG med samtidig kompenserende forhøjelse i PKG-ekspression, rekapitulering af observationerne hos mus.

under vaskulær skade fører proliferation og migration af glatte muskelceller til neointima-dannelse, som hæmmes af kulilte (CO), et biprodukt af hæm-iltase-1 (HMOKS1; 141250) aktivitet. Kim et al. (2005) fandt, at inhibering af intimal hyperplasi af CO i en rotte vaskulær skademodel involverede forbedret ekspression af Cav1 i vaskulær glat muskel via en signalkaskade, der involverede cGMP og p38 MAPK (MAPK14; 600289). CO kunne ikke hæmme cellulær proliferation i fravær af Cav1-ekspression.

Yu et al. (2006) fandt, at ligering af den venstre ydre halspulsårer i 14 dage for at sænke blodgennemstrømningen reducerede lumendiameteren af halspulsårer fra vilde mus. I Cav1-null-mus reducerede faldet i blodgennemstrømningen ikke lumendiameteren, men paradoksalt nok øgede vægtykkelsen og cellulær proliferation. I isolerede halspulsårer under tryk, strømningsmedieret udvidelse blev markant reduceret i Cav1-null arterier sammenlignet med mus af vildtype. Denne svækkelse som reaktion på strømning blev reddet ved rekonstituering af Cav1 i endotelet. Yu et al. (2006) konkluderede, at endotel Cav1 og caveolae er nødvendige for både hurtig og langvarig mekanotransduktion i intakte blodkar.

Fernandes et al. (2006) fandt ud af, at Cav1-null-mus udviste nedsat leverregenerering og lav overlevelse efter delvis hepatektomi. Hepatocytter viste dramatisk reduceret lipiddråbeakkumulering og gik ikke videre gennem celledelingscyklussen. Behandling af Cav1-null-mus med glukose, som er et overvejende energisubstrat sammenlignet med lipider, øgede overlevelsen drastisk og genoprettede progression af cellecyklussen. Således Fernandes et al. (2006) konkluderede, at caveolin-1 spiller en afgørende rolle i mekanismerne, der koordinerer lipidmetabolisme med det proliferative respons, der forekommer i leveren efter cellulær skade.